C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/70 (2006.01) A61K 38/16 (2006.01) A61K 39/15 (2006.01) A61K 39/42 (2006.01) A61K 49/00 (2006.01) C07K 14/14 (2006.01) C07K 16/10 (2006.01) C12N 7/01 (2006.01) C12N 7/04 (2006.01) C12Q 1/00 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) G01N 33/569 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01)
Patent
CA 2224697
The rotavirus nonstructural glycoprotein, NSP4, performs multiple functions in the virus replication cycle, especially during viral morphogenesis. Specifically, NSP4 is an intracellular receptor that mediates the acquisition of a transient membrane envelope during the budding of newly formed subviral particles into the endoplasmic reticulum (ER). We now report that NSP4 alone induces diarrhea in young (6-11 days) rodents (mice and rats) when administered by the intraperitoneal (IP) or intraileal (IL) route. A 22 amino acid synthetic peptide corresponding to NSP4 residues 114-135 (NSP4 114-135) also induces diarrheal disease. Disease induction by the protein or peptide is specific and is both age and dose-dependent, and it occurs in the absence of virus replication. No diarrhea was observed with control proteins or peptides administered to the same age animals and by the same route. Electrophysiologic data from intestinal mucosa indicate that NSP4 and the peptide stimulate a calcium-mediated rise in chloride secretion, i.e., potentiate chloride secretion by a calcium dependent signaling pathway. Based on these results, a new mechanism by which rotavirus induces diarrhea is proposed. This model involves two intestinal receptors. One receptor is needed to permit viral infection to be initiated, while a second age-dependent receptor is needed to interact with NSP4, a noncapsid viral protein, expressed and released from viral-infected cells. Induction of a signal transduction pathway following the interaction of NSP4 (a viral enterotoxin) with the second receptor leads to chloride secretion and diarrhea, i.e., diarrhea is induced when NSP4, acting as a viral enterotoxin, triggers a signal transduction pathway. The action of this viral enterotoxin with its specific receptor mimics that of bacterial enterotoxins.
La glycoprotéine non structurelle de rotavirus, NSP4, remplit des fonctions multiples dans le cycle de réplication du virus, particulièrement pendant la morphogénèse virale. La NSP4 est un récepteur intracellulaire jouant un rôle de médiateur dans l'acquisition d'une enveloppe membranaire transitoire pendant l'éclosion de nouvelles particules sous-virales dans le réticulum endoplasmique (ER). On a découvert que la NSP4 seule provoque la diarrhée chez les jeunes (6-11 jours) rongeurs (souris et rats), quand on l'administre par les voies intrapéritonéale (IP) ou intrailéale (IL). Un peptide synthétique de 22 acides aminés correspondant à des restes 114-135 de NSP4 (NSP4 114-135) provoque également la diarrhée. La maladie provoquée par la protéine ou par le peptide est spécifique, dépend à la fois de l'âge et du dosage et apparaît en l'absence de réplication du virus. On a observé aucune diarrhée avec des protéines ou des peptides témoins administrés à des animaux du même âge et par les mêmes voies. Des données électrophysiologiques provenant de la muqueuse intestinale indiquent que la NSP4 et le peptide stimulent une augmentation provoquée par le calcium de la sécrétion de chlorure, c'est-à-dire, potentialisent la sécrétion de chlorure par une voie de signalisation dépendante du calcium. En fonction de ces résultats, l'invention concerne un nouveau mécanisme au moyen duquel le rotavirus provoque la diarrhée. Ce modèle implique deux récepteurs intestinaux. Un récepteur est nécessaire afin de permettre le déclenchement de l'infection virale, tandis qu'un deuxième récepteur dépendant de l'âge est nécessaire afin de créer une interaction entre NSP4 et une protéine virale non capside, exprimée et libérée de cellules atteintes d'une infection virale. L'induction d'une voie de transduction de signal suivant l'interaction de NSP4 (une entérotoxine virale) avec le deuxième récepteur mène à une sécrétion de chlorure et à la diarrhée, c'est-à-dire que la diarrhée est provoquée quand NSP4, agissant en tant qu'entérotoxine virale, déclenche une voie de transduction de signal. L'action de cette entérotoxine virale avec son récepteur spécifique imite celle d'entérotoxines bactériennes.
Ball Judith
Estes Mary K.
Tian Peng
Baylor College Of Medicine
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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