C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Patent
CA 2686766
The present invention relates to an isoxazole derivative, the compound of formula (I) herein after referred to as GIT27-NO, which is the NO-donating structurally modified form of (S,R)-3-phenyl-4,5-dihydro-5-isoxasole acetic acid, herein after referred to as VGX-1027. Treatment of three tumor cell lines, rat astrocytoma C6, mouse fibrosarcoma L929, and mouse melanoma B16 cells with GIT27-NO resulted in a significant reduction of cell respiration and of number of viable cells, while VGX-1027 was completely ineffective. Hemoglobin, which act as NO-scavenger, restored cell viability, thus indicating the NO-mediated tumoricidal effect of compound (I). GIT27-NO triggered apoptotic cell death in L929 cell cultures, while autophagic cell death is mainly responsible for the diminished viability of C6 and B16 cells. Moreover, GIT27-NO induced the production of reactive oxygen species which can be neutralized by antioxidant N-acetyl cysteine (NAC), indicating that reactive oxygen species (ROS) are at least partly involved in the reduction of cell viability. The anti-tumor activity of GIT27-NO is mediated through activation of MAP kinases (ERK1/2, p38 and JNK) in cell-specific manner. The role of MAP kinases was further confirmed by specific inhibitors of these molecules, PD98059, SB202190, and SP600125. Finally, in vivo treatment with GIT27-NO significantly reduced tumor growth in syngeneic C57BL/6 mice implanted with B16 melanoma.
La présente invention concerne un dérivé d'isoxazole, le composé de formule (I) appelé par la suite dans ce document GIT27-NO, qui est la forme modifiée d'un point de vue structural donneuse de NO de l'acide (S,R)-3-phényl-4,5-dihydro-5-isoxazole-acétique, appelé par la suite dans ce document VGX-1027. A la suite d'un traitement avec GIT27-NO de trois lignées cellulaires tumorales, les cellules C6 d'astrocytome de rat, les cellules L929 de fibrosarcome de souris et les cellules B16 de mélanome de souris, il en est résulté une réduction significative de la respiration cellulaire et du nombre des cellules viables, alors que VGX-1027 a été complètement inefficace. L'hémoglobine, qui agit comme un piégeur de NO, a restauré la viabilité des cellules, indiquant ainsi l'effet tumoricide médié par le NO du composé (I). GIT27-NO a déclenché une mort cellulaire par apoptose dans les cultures de cellules L929, alors qu'une mort cellulaire autophagique est principalement responsable de la diminution de viabilité des cellules C6 et B16. En outre, GIT27-NO a induit la production d'espèces d'oxygène réactif qui peuvent être neutralisées par la N-acétyl-cystéine (NAC) antioxydante, indiquant que les espèces d'oxygène réactif (EOR) sont au moins partiellement impliquées dans la réduction de la viabilité cellulaire. L'activité antitumorale de GIT27-NO est médiée par l'intermédiaire de l'activation de MAP kinases (ERK1/2, p38 et JNK) d'une manière spécifique de la cellule. Le rôle des MAP kinases a été en outre confirmé par des inhibiteurs spécifiques de ces molécules, PD98059, SB202190 et SP600125. Finalement, un traitement in vivo avec GIT27-NO a réduit significativement la croissance tumorale chez des souris syngéniques C57BL/6 auxquelles on avait implanté un mélanome B16.
Al-Abed Yousef
Garotta Gianni
Nicoletti Ferdinando
Ganial Immunoterapeutics Inc.
Kirby Eades Gale Baker
LandOfFree
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