C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/10 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 5/00 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2303483
The present invention provides novel genes and polypeptides derived therefrom encoding a redox-sensitive protein that promotes cell growth, protects cells from apoptosis, scavenges oxygen radicals and can be used for the reversion of a tumor phenotype. In an attempt to identify gene(s) responsible for 1,10- phenanthroline (OP)-induced apoptosis in tumor cells we have used the differential display technique and cloned an OP-inducible gene, SAG (Sensitive to Apoptosis Gene). SAG encodes a novel, redox-sensitive, heme-binding protein with a zinc RING finger domain. The SAG protein consists of 113 amino acids with a calculated molecular weight of 12.7 kDa. Antisense SAG transfection inhibits certain tumor cell phenotypes in DLD1 human cell line and microinjection of SAG RNA stimulates cell growth. We propose that SAG protein is a cellular protective molecule functioning as a redox sensor to buffer oxidative-stress induced damage as well as a growth factor to stimulate cell growth. SAG protein will be an ideal molecular target in the development of drugs against neurodegenerative disorders, cancers, muscle dystrophy, and promoting wound healing.
Cette invention se rapporte à de nouveaux gènes et à des polypeptides dérivés de ces gènes codant une protéine sensible à l'oxydoréduction qui favorise la croissance cellulaire, protège les cellules contre l'apoptose, séquestre les radicaux d'oxygène et peut servir à inverser les phénotypes des tumeurs. Dans une tentative d'identifier un ou des gènes responsables de l'apoptose induite par 1,10-phénanthroline (OP) dans les cellules tumorales, nous avons utilisé la technique de présentation différentielle et cloné un gène induisible par OP, le SAG (gène sensible à l'apoptose). Le SAG code une nouvelle protéine sensible à l'oxydoréduction, se fixant à l'hème, à l'aide d'un domaine de protéines à doigt de zinc. La protéine de SAG se compose de 113 acides aminés, avec un poids moléculaire calculé de 12,7 kDa. Les recherches sur l'homologie des séquences ont révélé que le SAG est fortement conservé parmi les espèces, ce qui suggère son importance fonctionnelle. Cette suggestion est prouvée par la découverte selon laquelle la dislocation du SAG dans la levure est létale. Deux mutants de délétion du SAG ont été détectés dans des lignées cellulaires de cancer humain prenant naissance dans le colon et dans les testicules, ce qui suggère son possible rôle dans la carcinogenèse humaine. La surexpression de la protéine de SAG dans une lignée de carcinomes de colon humain, DLD1, et dans une lignée de neuroblastomes humains, SY5Y, protège les cellules contre l'apoptose induite par OP, par le zinc et par des ions de cuivre. En outre, la transfection de SAG anti-sens inhibe certains phénotypes de cellules tumorales dans les lignées de cellules humaines DLD1 et la micro-injection d'ARN de SAG stimule la croissance cellulaire. Nous proposons que la protéine de SAG soit une molécule de protection cellulaire fonctionnant comme un capteur d'oxydoréduction pour faire tampon aux dommages induits par des contraintes oxydatives, ainsi qu'un facteur de croissance destiné à stimuler la croissance cellulaire. La protéine de SAG peut être une cible moléculaire idéale dans l'élaboration de médicaments contre les maladies neurodégénératives, les cancers et les dystrophies musculaires, et pour favoriser la cicatrisation.
Macrae & Co.
Warner-Lambert Company
LandOfFree
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