A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/536 (2006.01) A61K 31/185 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 19/08 (2006.01)
Patent
CA 2601360
The loss of the SOST gene product sclerosti leads to sclerosteosis characterized byihigh bone mass (HBM). In this report, we found that sclerostin could antagonize canonical, Wnt signaling in human embryonic kidney A293 cells and mouse osteoblastic MC3T3 cells. This sclerostin-mediated antagonism could be reversed by over-expression of Wnt coreceptor LRP5. In addition, we found that sclerostin bound to LRP5 as well as LRP6 and identified the first two YWTD-EGF repeat domains of LRP5 as being responsible for the binding. Although these two repeat domains are required for transducing canonical Wnt signals, canonical Wnt did not appear to compete with sclerostin for binding to LRP5. Examination of the expression of sclerostin and Wnt7b, an autocrine canonical Wnt, during primary calvarial osteoblast differentiation revealed that sclerostin is expressed at the late stages of osteoblast differentiation coinciding with the expression of osteogenic marker osteocalcin and trailing after the expression of Wnt7b. Given the plethora of evidence indicating that canonical Wnt signaling stimulates osteogenesis, we believe that the HBM phenotype associated with the loss of sclerostin may at least in part be attributed to an increase in canonical Wnt signaling resulting from the reduction in sclerostin-mediated Wnt antagonism.
La perte de la sclérostine, produit du gène SOST, entraîne une sclérostéose caractérisée par une masse osseuse élevée (HBM). Dans ce rapport, nous avons trouvé que la sclérostine pouvait antagoniser la signalisation par la voie Wnt canonique dans les cellules A293 de rein d'embryon humain et les cellules MC3T3 d'ostéoblaste de souris. Cet antagonisme médié par la sclérostine pourrait être inversé par une surexpression du co-récepteur LRP5 du Wnt. En outre nous avons trouvé que la sclérostine se fixait au LRP5 ainsi qu'au LRP6, et identifié les deux premiers domaines YWTD-EGF de répétition du LRP5 comme étant responsables de la fixation. Bien que ces deux domaines de répétition soient nécessaires pour la transduction des signaux de la voie Wnt canonique, cette dernière ne semble pas concurrencer la sclérostine pour la fixation au LRP5. L'examen de l'expression de la sclérostine et du Wnt7b (Wnt canonique autocrine), pendant la différenciation primaire calvariale de l'ostéoblaste, a révélé que la sclérostine était exprimée à un stade tardif de la différentiation de l'ostéoblaste coïncidant avec l'expression du marqueur ostéogène, l'ostéocalcine, et suivant l'expression du Wnt7b. Etant donné la pléthore de constatations indiquant que la signalisation par la voie Wnt canonique stimule l'ostéogenèse, nous pensons que le phénotype HBM associé à la perte de sclérostine peut, au moins en partie, être attribué à une augmentation de la signalisation par la voie Wnt résultant de la réduction de l'antagonisme du Wnt, médiée par la sclérostine.
Dan Wu Dianqing
Li Xiaofeng
Bereskin & Parr Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Enzo Biochem Inc.
LandOfFree
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