A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/435 (2006.01) A61K 31/341 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) G06F 19/00 (2006.01)
Patent
CA 2600745
The present invention describes an improved method for screening compounds for activity in inhibiting the enzymatic activity of Akt1 protein kinase, also known as Protein Kinase B, an enzyme that is believed to play a key role in the inhibition of apoptosis and thus in the etiology of cancer and other conditions, including neurodegenerative diseases. In general, the method comprises: (1 ) providing a plurality of compounds suspected of having Akt1 kinase inhibitory activity; (2) modeling the docking of each of the plurality of the compounds with a target binding site derived from the crystal structure of a ternary complex involving Akt1 , a nonhydrolyzable ATP analogue, and a peptide substrate derived from a physiological AKT substrate such that the protein active site is defined including those residues within a defined distance from the nonhydrolyzable ATP analogue; (3) ranking the docked compounds by goodness of fit; (4) further selecting compounds from compounds high ranked by goodness of fit in docking by using one or more screening criteria; (5) optionally, visually analyzing structures of compounds selected in step (4) to remove any compounds with improbable docking geometry; and (6) experimentally testing the selected compounds from step (4) or step (5), if step (5) is performed, to determine their inhibitory activity against Akt1 in order to select compounds with Akt1 inhibitory activity. The invention also encompasses pharmaceutical compositions including compounds whose inhibitory activity against Akt1 is discovered by the screening method, as well as methods of use of the pharmaceutical compositions to treat cancer and other conditions.
Procédé amélioré d'analyse de composés pour la détection d'une activité inhibant la protéine kinase Akt1, également appelée protéine kinase B, une enzyme dont on pense qu'elle joue un rôle clé dans l'inhibition de l'apoptose et donc dans l'étiologie du cancer et d'autres maladies, y compris les maladies neurodégénératives. En règle générale, le procédé comprend les étapes suivantes: (1 ) fourniture de plusieurs composés dont on pense qu'ils ont l'activité inhibitrice en question; (2) modélisation de la fixation de chaque composé avec un site de liaison cible dérivé de la structure cristalline d'un complexe ternaire qui fait intervenir l'Akt1, un analogue d'ATP non hydrolysable, et un substrat peptidique dérivé d'un substrat d'AKT physiologique, de sorte que le site actif de protéine soit défini en englobant les résidus qui se trouvent à une distance établie de l'analogue susmentionné; (3) classement des composés fixés par qualité d'ajustement; (4) sélection supplémentaire de composés à partir des composés ainsi classés, sur la base d'un ou plusieurs critères d'analyse; (5) éventuellement, analyse visuelle des structures de composés sélectionnés en (4) pour éliminer tout composé à géométrie de fixation improbable ; et (6) essai expérimental des composés sélectionnés en (4) ou (5), si l'étape (5) est conduite, pour déterminer l'activité inhibitrice considérée, de manière à sélectionner des composés ayant cette activité. On décrit aussi des compositions pharmaceutiques contenant des composés dont l'activité est identifiée par le procédé considéré, et des procédés d'utilisation des compositions pharmaceutiques pour traiter le cancer et d'autres maladies.
Forino Martino
Jung Dawoon
Pellecchia Maurizio
Smart & Biggar
The Burnham Institute For Medical Research
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1532080