G - Physics – 01 – N
Patent
G - Physics
01
N
G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/531 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) C07B 61/00 (2006.01)
Patent
CA 2395999
The present invention provides a molecular approach for rapidly and selectively identifying small organic molecule ligands, i.e. compounds, that are capable of interacting with and binding to specific sites on biological target molecules. The methods of the present invention are applicable to any biological target molecule that has or can be manipulated to have a metal ion binding site. A very interesting group of molecules are membrane proteins such as 7TM transmembrane proteins. The methods described herein make it possible to construct and screen libraries of compounds specifically directed against predetermined epitopes on the biological target molecules. The compounds are initially constructed to be bi-functional, i.e. having both a metal ion binding moiety enabling them to bind to a natural or artificial metal ion binding site, and a variable moiety, which is varied chemically to probe for interactions with specific parts of the biological target adjacent to the metal ion binding site. Compounds may subsequently be further modified to bind to the unmodified biological target molecule without help of the bridging metal ion.
L'invention concerne une approche moléculaire permettant d'identifier rapidement et sélectivement de petits ligands de molécules organiques, c'est-à-dire des composés capables d'interagir avec des sites spécifiques et de se lier à ceux-ci sur des molécules biologiques cibles. Les méthodes de cette invention peuvent s'appliquer à toute molécule biologique cible qui a été manipulée ou peut l'être, de façon à posséder un site de liaison métal-ion. Les molécules biologiques cibles sont, par exemple des protéines, des polypeptides, des oligopeptides, des acides nucléiques, des carbohydrates, des nucléoprotéines, des glycoprotéines, des glycolipides, des lipoprotéines et des dérivés de ceux-ci. De manière plus spécifique, les molécules biologiques cibles comprennent des récepteurs membranaires, des protéine de transduction de signal, des protéines d'assemblage, des récepteurs nucléaires, des récepteurs de stéroïde, des récepteurs intracellulaires, des facteurs de transcription, des enzymes, des protéines régulatrices d'enzyme allostérique, des facteurs de croissance, des hormones, des neuropeptides et des immunoglobulines. Un groupe de molécules biologiques cibles très intéressant est constitué par des protéines membranaires telles que, par exemple, des protéines transmembranaires (par exemple, 7 TM). La méthode décrite ci-dessus permet de construire et d'analyser des bibliothèques de composés spécifiquement dirigés contre des épitopes prédétermines sur les molécules biologiques cibles. Les composés sont initialement construits pour être bifonctionnels, c'est-à-dire pour posséder à la fois une fraction de liaison métal-ion qui les transporte, leur permettant de se lier à un site de liaison métal-ion construit soit naturellement soit artificiellement, et une fraction variable qui varie chimiquement, de façon à détecter des interactions avec des parties spécifiques de la molécule biologique ciblée située spatiallement adjacente au site de liaison métal-ion. Lesdits composés peuvent ensuite être modifiés de façon à se lier à la molécule biologique cible non modifiée sans l'aide du pontage métal-ion. Les méthodes de l'invention peuvent s'exécuter rapidement et facilement et conduire à des résultats non équivoques. Les composés identifiés à l'aide desdites méthodes peuvent s'utiliser dans différentes applications ou peuvent être dérivés ou modifiés de façon à obtenir de nouveaux composés.
Elling Christian E.
Gerlach Lars Ole
Holst Lange Birgitte
Pedersen Jan Torleif
Schwartz Thue W.
7tm Pharma A/s
Sim & Mcburney
LandOfFree
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