C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 5/117 (2006.01) A61K 38/04 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01) C07K 5/10 (2006.01) C12Q 1/37 (2006.01) C07K 14/81 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01)
Patent
CA 2656487
Described here are novel, highly selective inhibitors and activity based probes (ABPs) for caspases 3, 7, 8, and 9 and legumain. The compounds selectively inhibit only certain caspases. A positional scanning combinatorial library (PSCL) approach was used to screen pools of peptide acyloxymethyl ketones (AOMKs) containing both natural and non-natural amino acids for activity against a number of purified recombinant caspases. These screens were used to identify structural elements at multiple positions on the peptide scaffold that could be modulated to control inhibitor specificity towards target caspases. Further disclosed are individual optimized covalent inhibitors that could also be equipped with various tags for use as activity based probes, as well as labeled substrates.
L'invention concerne des inhibiteurs novateurs hautement sélectifs et des sondes basées sur l'activité (ABP) pour les caspases 3, 7, 8, et 9 et la légumaine. Les composés inhibent sélectivement certaines caspases uniquement. Une approche de bibliothèque combinatoire à balayage positionnel (PSCL) est utilisée pour cribler des ensembles de peptide acyloxyméthyl cétones (AOMK) contenant des acides aminés à la fois naturels et non naturels pour une activité dirigée contre un nombre de caspases recombinantes purifiées. Ces criblages sont utilisés pour identifier des éléments structuraux présents à de multiples positions sur l'échafaudage peptidique qui pourraient être modulés pour contrôler la spécificité des inhibiteurs envers des caspases cibles. L'invention concerne en outre des inhibiteurs covalents individuels optimisés qui pourraient également être dotés de divers marqueurs et être utilisés en tant que sondes basées sur l'activité, ainsi que de substrats marqués.
Berger Alicia B.
Bogyo Matthew
Gowling Lafleur Henderson Llp
The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1476728