Self-deleting vectors for gene therapy

Details Self-deleting vectors for gene therapy Self-deleting vectors for gene therapy

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/86 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/867 (2006.01) C12N 15/90 (2006.01)

Patent

CA 2228159

The invention involves the development of vectors for somatic gene therapy. The vectors transduce a complete transcriptional unit containing a promoter, a protein coding sequence and a polyadenylation sequence into the genome of mammalian cells. Upon integration, the vectors delete most viral and non-viral sequences unrelated to transcriptional unit thus avoiding common problems encountered with conventional retrovirus vectors such as repression of gene expression by transcriptional silencing, mobilization of endogenous retroviruses, activation of oncogenes or development of an immune response. The invention exploits (i) the natural life cycle of retroviruses, involving duplication of the terminal control regions U5 and U3 to generate long terminal repeats (LTR) and (ii) the ability of site specific recombinases to excise any sequences positioned between two specific target sequences from the mammalian genome. Thus, the retroviruses of the invention transduce the coding sequences of a site specific recombinase and at least one recombinase-specific target sequence into the genome along with the transcriptional unit expressing a therapy gene.

Cette invention concerne la production de vecteurs pour thérapie génique somatique. Ces vecteurs transduisent une unité de transcription complète contenant un promoteur, une séquence de codage de protéine et une séquence de polyadénylation, en un génome de cellules de mammifères. Lors de l'intégration, les vecteurs suppriment la plupart des séquences virales et non virales qui ne sont pas liées à l'unité de transcription, ce qui permet d'éviter les problèmes courants que l'on rencontre avec des vecteurs de rétrovirus classiques, tel que la répression de l'expression génique par l'atténuation de transcription, la mobilisation de rétrovirus endogènes, l'activation d'oncogènes ou le développement d'une réponse immunitaire. Cette invention utilise, d'une part, (i) le cycle de vie naturel des rétrovirus, ce qui implique la duplication des zones témoin terminales U5 et U3 de manière à produire des répétitions terminales longues (LTR), et d'autre part, (ii) la capacité de recombinases spécifiques à un site à exciser du génome de mammifère toutes les séquences se trouvant entre deux séquences cibles spécifiques. Les rétrovirus décrits dans la présente invention transduisent ainsi les séquences de codage d'une recombinase spécifique à un site et au moins une séquence cible spécifique à la recombinase en ce génome, ainsi que l'unité de transcription exprimant un gène thérapeutique.

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