Sh2 domain binding inhibitors

Details Sh2 domain binding inhibitors Sh2 domain binding inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 5/065 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07C 211/30 (2006.01) C07F 9/40 (2006.01) C07K 5/06 (2006.01) C07K 5/08 (2006.01) C07K 5/087 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2419870

Disclosed are compounds for SH2 domain binding inhibition. For example, disclosed is a compound of formula (I) wherein R1 is a lipophile; R2, in combination with the phenyl ring, is a phenylphosphate mimic group or a protected phenylphosphate mimic group; R3 is hydrogen, azido, amino, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, or alkylcarbonylamino, wherein the alkyl portion of R3 may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of halo, hydroxy, carboxyl, amino, aminoalkyl, alkyl, alkoxy, and keto; R6 is a linker; AA is an amino acid; and n is 1 to 6; or a salt thereof. The compounds of the present invention have the advantage that their conformation is constrained to provide enhanced binding affinity with SH2 domain protein. Also disclosed are a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically or pharmacologically acceptable carrier and a compound of the present invention, a method for inhibiting an SH2 domain from binding with a phosphoprotein comprising contacting an SH2 domain with a compound of the present invention, a method of preventing or treating a disease, state, or condition by the use of one or more of these compounds, and a method for preparing the compounds of the present invention. The present invention further provides intermediates useful in the preparation of the compounds.

L'invention concerne des composés destinés à inhiber une liaison à un domaine SH2. Par exemple, elle concerne un composé de formule (I), ou un de ses sels, dans laquelle R1 représente un groupe lipophile, R2, en combinaison avec le cycle phényle, représente un groupe analogue phénylphosphate ou un groupe analogue phénylphosphate protégé, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe azido, amino, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aminocarbonylalkyle, ou alkylcarbonylamino, dans lesquels la partie alkyle de R3 peut être éventuellement substituée par un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe halo, hydroxy, carboxyle, amino, aminoalkyle, alkyle, alkoxy, et céto, R6 représente un lieur, AA représente un acide aminé, et n prend la valeur de 1 à 6. Les composés de l'invention possèdent l'avantage que leur conformation les contraint à une affinité de liaison améliorée avec une protéine à domaine SH2. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un support, acceptable sur le plan pharmaceutique ou pharmacologique, et un composé de l'invention, un procédé permettant d'empêcher qu'un domaine SH2 se lie à une phosphoprotéine consistant à mettre en contact un domaine SH2 avec un composé de l'invention, un procédé de prévention ou de traitement d'une maladie, d'un état, ou d'un trouble par l'utilisation d'un ou de plusieurs de ces composés, ainsi qu'un procédé de préparation des composés de l'invention. L'invention concerne enfin des intermédiaires utiles dans la préparation des composés.

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