Small molecule compositions for binding to hsp90

Details Small molecule compositions for binding to hsp90 Small molecule compositions for binding to hsp90

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 473/26 (2006.01) A61K 31/403 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61K 31/423 (2006.01) A61K 31/428 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61K 31/52 (2006.01) A61K 31/522 (2006.01) C07D 209/36 (2006.01) C07D 473/00 (2006.01) C07D 473/34 (2006.01) C07D 473/40 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01)

Patent

CA 2426952

Structural differences in binding pockets of members of the HSP90 family can be exploited to achieve differential degradation of kinases and other signaling proteins through the use of designed small molecules which interact with the N-terminal binding pocket with an affinity which is greater than ADP and different from the ansamycin antibiotics for at least one species of the HSP90 family.Moreover, these small molecules can be designed to be soluble in aqueous media, thus providing a further advantage over the use of ansamycin antibiotics. Pharmaceutical compositions can be formulated containing a pharmaceutically acceptable carrier and a molecule that includes a binding moiety which binds to the N-terminal pocket of at least one member of the HSP90 family of proteins. Such binding moieties were found to have antiproliferative activity against tumor cells which are dependent on proteins requiring chaperones of the HSP90 family for their function. Different chemical species have different activity, however, allowing the selection of, for example Her2 degradation without degradation of Raf kinase. Thus, the binding moieties possess an inherent targeting capacity. In addition, the small molecules can be linked to targeting moieties to provide targeting of the activity to specific classes of cells. Thus, the invention further provides a method for treatment of diseases, including cancers, by administration of these compositions. Dimeric forms of the binding moieties may also be employed.

Selon l'invention, des différences structurales dans les poches de liaison des membres de la famille HSP90 peuvent être utilisées pour réaliser une dégradation différentielle de protéines kinases et d'autres protéines de signalisation au moyen de petites molécules artificielles interagissant avec la poche de liaison N-terminale avec une affinité supérieure à ADP et différente des antibiotiques à base d'ansamycine pour au moins une espèce de la famille HSP90. De plus, ces petites molécules peuvent être conçues pour être solubles dans un support aqueux, d'où un avantage supplémentaire par rapport à l'utilisation d'antibiotiques à base d'ansamycine. Il est possible de préparer des compositions pharmaceutiques contenant un support pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'une molécule comprenant une fraction de liaison se liant à la poche N-terminale d'au moins un membre de la famille des protéines HSP90. On a découvert que ces fractions de liaison présentent une activité antiproliférative dirigée contre les cellules tumorales dépendantes des protéines nécessitant des chaperones de la famille HSP90 pour leur fonction. Toutefois, des espèces chimiques différentes présentent une activité différente permettant la sélection, par exemple, de la dégradation de Her2 sans dégradation de la protéine kinase Raf. Ainsi, ces fractions de liaison possèdent une capacité de ciblage inhérente. En outre, les petites molécules de cette invention peuvent être liées à des fractions de ciblage en vue de cibler l'activité sur des classes de cellules spécifiques. L'invention concerne également une méthode de traitement de maladies telles que le cancer par administration de ces compositions. On peut également utiliser des formes dimériques de ces fractions de liaison.

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