C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/11 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) C07K 14/575 (2006.01) C07K 14/775 (2006.01) C07K 14/78 (2006.01) C07K 16/36 (2006.01) C12N 9/68 (2006.01) C12N 9/72 (2006.01) C12N 9/74 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2333929
It has been found that derivatives of angiogenesis inhibiting proteins may be prepared in which a negative feedback process can be enhanced for therapeutic purposes and which can be targeted to cell membranes and sites of active angiogenesis particularly those of the vascular endothelium. The invention provides a soluble derivative of a polypeptide capable of inhibiting angiogenesis, said derivative comprising a combination of heterologous membrane binding elements covalently associated with the polypeptide so that the derivative acquires affinity for the surface of the vascular endothelium particularly that of growing blood vessels. The soluble polypeptide may be selected from the non-catalytic regions of human plasminogen (within the N- terminal 560 residues of that protein); fragments thereof, particularly those generated by metalloprotease digestion of plasminogen; fragments of related proteins containing kringle domains such as hepatocyte growth factor or apolipoprotein (a), prothrombin, tissue-type plasminogen activator, urinary- type plasminogen activator and hybrids thereof with plasminogen sequences; mutants of the above kringle domains, those containing positively charged to neutral or negatively charged mutations at positions 20, 21, 78 and 79; fragments of collagen, particularly collagen XVIII; fragments of prolactin, the 16kDa N-terminal region of prolactin; neutralising antibodies against receptors for angiogenic mediators; antagonists of integrins involved in angiogenesis; and hybrids, derivatives or muteins thereof. Each membrane binding element with low membrane affinity may have a dissociation constant of 1µM-1mM, and the derivative may incorporate sufficient elements with low affinities for membrane components to result in a 0.01 - 1OnM dissociation constant affinity for specific membranes.
On a découvert que l'on peut préparer des dérivés des protéines inhibant l'angiogenèse dans lesquels un processus de rétroaction négative peut être renforcé à des fins thérapeutiques et qui peuvent être dirigés sur des membranes de cellules et des sites d'angiogenèse active, en particulier sur ceux de l'endothélium vasculaire. L'invention concerne un dérivé de polypeptide soluble capable d'inhiber l'angiogenèse, ledit dérivé comprenant une combinaison d'éléments hétérologues liant la membrane, associés par covalence avec le polypeptide de manière à conférer au dérivé une affinité pour la surface d'endothélium vasculaire, notamment de celui des vaisseaux sanguins en croissance. Le polypeptide soluble peut être sélectionné depuis des régions non catalytiques du plasminogène humain (à l'intérieur des 560 résidus N-terminaux de cette protéine); de ses fragments, notamment de ceux générés par digestion métalloprotéase du plasminogène; des fragments des protéines correspondantes contenant des domaines kringle tels que facteur de croissance d'hépatocytes ou apolipoprotéine (a), prothrombine, activateur de plasminogène du type tissu, activateur de plasminogène du type urinaire et leurs hybrides avec des séquences plasminogènes; des mutants des domaines kringle mentionnés ci-dessus, de ceux contenant des mutations dans des positions 20, 21, 78 et 79 à charge positive à neutre ou à charge négative; des fragments de collagène, en particulier du collagène XVIII; des fragments de prolactine, de la région N-terminal 16 kDa de la prolactine; des anticorps neutralisants dirigés contre les récepteurs pour médiateurs angiogéniques; des antagonistes d'intégrines participant à l'angiogenèse; et de leurs hybrides, dérivés ou mutéines. Chaque élément liant la membrane avec une affinité peu élevée pour les membranes peut avoir une constante de dissociation comprise entre 1µM et 1 mM, le dérivé pouvant intégrer suffisamment d'éléments avec des affinités peu élevées pour les composants de membrane pour arriver à une affinité constante de dissociation pour des membranes spécifiques comprise entre 0,01 et 10 nM.
Bright Jeremy Richard
Cox Vivienne Frances
Smith Richard Anthony Godwin
Steward Michael
Adprotech Limited
Sim & Mcburney
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1429102