C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/655 (2006.01) A61K 38/31 (2006.01) A61P 5/02 (2006.01) C07K 7/02 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2377265
The present invention is directed to cyclic peptides of formula (I): X-A1- cyclo(D-Cys-A3-A4-Lys-A6-A7)-A8-Y, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is H, formula (a) or formula (b); A1 and A3 are each independently the D- or L-isomer of an amino acid selected from the group consisting of Phe, Tyr, Tyr(I), Trp, 3-Pal, 4-Pal, Cpa and Nal; A4 is L-Trp, D- Trp, L-.beta.-methyl-Trp or D-.beta.-methyl-Trp; A6 is -NH-(CHR1)n-CO-, where n is 2, 3, or 4; A7 is L- or D-Cys; A8 is the D- or L-isomer of an amino acid selected from the group consisting of Phe, Tyr, Tyr(I), Trp, Nal, Cpa, Val Leu, Ile, Ser and Thr; Y is NR2R3 where R2 and R3 are each independently H or (C1-C5)alkyl; R1 is selected from the group consisting H, (C1-C4)alkyl and - CH2-aryl; wherein said aryl is an optionally substituted moiety selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl, wherein said optionally substituted moiety is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of (C1- 6)alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, aryl(C1-6)alkyl, (C1-6)alkoxy, - N(R4R5), -COOH, -CON(R4R5), halo, -OH, -CN, and -NO2; R4 and R5 each is, independently for each occurrence, H or (C1-3)alkyl; where the Cys of A2 is bonded to the Cys of A7 by a di-sulfide bond formed from the thiol groups of each Cys; pharmaceutical compositions comprising said peptides and the use thereof as a somatostatin receptor subtypes agonist. The peptides of the present invention bind selectively to the somatostatin subtype receptor type-5 and elicit an agonist effect from the somatostatin subtype receptors that the peptides bind to.
La présente invention concerne des peptides cycliques de formule (I): X-A?1¿-cyclo(D-Cys-A?3¿-A?4¿-Lys-A?6¿-A?7¿)-A?8¿-Y, ou un sel pharmaceutiquement acceptable desdits peptides. Dans la formule (I), X désigne H, formule (a) ou formule (b); A?1¿ et A?3¿ représentent chacun indépendamment l'isomère D- ou L-d'un acide aminé sélectionné dans le groupe comprenant Phe, Tyr, Tyr(I), Trp, 3-Pal, 4-Pal, Cpa et Nal; A?4¿ désigne L-Trp, D-Trp, L-.beta.-méthyl-Trp ou D-.beta.-méthyl-Trp; A?6¿ représente -NH-(CHR?1¿)¿n?-CO-, où n est égal à 2, 3, ou 4; A?7¿ désigne L- ou D-Cys ; A?8¿ représente l'isomère D- ou L- d'un acide aminé sélectionné dans le groupe comprenant Phe, Tyr, Tyr(I), Trp, Nal, Cpa, Val Leu, Ile, Ser et Thr; Y représente NR?2¿R?3¿, où R?2¿ et R?3¿ représentent chacun indépendamment H ou (C¿1?-C¿5?)alkyle; R?1¿ est sélectionné dans le groupe constitué de H, (C¿1?-C¿4?)alkyle et -CH¿2?-aryle; ledit aryle étant une fraction éventuellement substituée sélectionnée dans le groupe constitué de phényle, 1-naphthyle, et 2-naphthyle, ladite fraction éventuellement substituée étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué de (C¿1-6?)alkyle, (C¿2-6?)alcényle, (C¿2-6?)alcynyle, aryle, aryl(C¿1-6?)alkyle, (C¿1-6?)alcoxy, -N(R?4?R?5¿), -COOH, -CON(R?4¿R?5¿), halo, -OH, -CN, et -NO¿2?; R?4¿ et R?5¿ représentent chacun pour chaque occurrence, H ou (C¿1-3?)alkyle; le Cys de A?2¿ étant lié au Cys de A?7¿ par une liaison disulfure formée à partir des groupes thiol de chaque Cys. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits peptides et leur utilisation comme agoniste des sous-types des récepteurs de la somatostatine. Les peptides selon la présente invention se lient sélectivement au sous-type 5 du récepteur de la somatostatine et déclenchent un effet d'agoniste à partir des sous-types de récepteurs de la somatostatine auxquels les peptides se lient.
Morgan Barry A.
Sadat-Aalaee Dean
Ipsen Pharma S.a.s
Smart & Biggar
Societe de Conseils de Recherches Et D'applications Scientifique
LandOfFree
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