C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 491/107 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01)
Patent
CA 2265950
Substituted spiro-azacyclic derivatives of structural formula (I), wherein R1 represents hydrogen, hydroxy, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-7cycloalkyl optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, C2-6alkenyloxy, C3-7cycloalkoxy, phenoxy, benzyloxy, cyano, halogen, NR11COR14, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra or OSO2Ra; R2 represents hydrogen, halogen, C1-6alkyl or C1- 6alkoxy; or when R2 is adjacent to R1, they may be joined together such that there is formed a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring containing one or two oxygen atoms; R3 represents an optionally substituted 5- or 6- membered aromatic heterocyclic group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, selected from nitrogen, oxygen and sulphur; R4 represents hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl or C1-4alkyl substituted by C1-4alkoxy; R5 represents hydrogen, halogen, C1-6alkyl, trifluoromethyl or C1-6alkoxy substituted by C1-4alkoxy; R6 represents hydrogen, CORa, CO2Ra, COCONRaRb, COCO2Ra, optionally substituted C1-6alkyl; or R6 represents a group of the formula -CH2CCCH2NR7R8; or R6 represents C1-6alkyl, optionally substituted by oxo, substituted by a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms optionally substituted by =O or =S and optionally substituted by a group of the formula ZNR7R8; R9 and R10 each independently represents hydrogen, halogen, C1-6alkyl, CH2ORd, oxo, CO2Ra or CONRaRb; p is zero or 1; q is 1 or 2; and X represents -CH2- or -CH2CH2-; Y represents -CH=, -CH2-, -CH2CH= or -CH2CH2-, with the proviso that the sum total of carbon atoms in X+Y is 2 or 3; and when X is -CH2- and Y is -CH= or - CH2CH=, the broken line represents a double bond; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are tachykinin receptor antagonists of use, for example, in the treatment or prevention of pain, inflammation, migraine, emesis and postherpetic neuralgia.
L'invention se rapporte à des dérivés spiro-azacycliques substitués représentés par la formule (I) dans laquelle R?1¿ est hydrogène, hydroxy, alkyle C¿1-6?, alkényle C¿2-6?, cycloalkyle C¿3-7?, alkyle éventuellement substitué, alcoxy éventuellement substitué, alkényloxy C¿2-6?, cycloalcoxy C¿3-7?, phénoxy, benzyloxy, cyano, halogène, NR?11¿COR?14¿, NR?a¿R?b¿, SR?a¿, SOR?a¿, SO¿2?R?a¿ ou OSO¿2?R?a¿; R?2¿ est hydrogène, halogène, alkyle C¿1-6? ou alcoxy C¿1-6?; ou lorsque R?2¿ est adjacent à R?1¿, ils peuvent être reliés de façon à former un noyau saturé ou insaturé, à 5 ou 6 éléments, contenant un ou deux atomes d'oxygène; R?3¿ est un groupe hétérocyclique, aromatique, à 5 ou 6 éléments, éventuellement substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes, sélectionnés parmi l'azote, l'oxygène et le soufre; R?4¿ est hydrogène, halogène, alkyle C¿1-6?, alcoxy C¿1-6?, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, cyano, SR?a¿, SOR?a¿, SO¿2?R?a¿, CO¿2?R?a¿, CONR?a¿R?b¿, alkényle C¿2-6?, alkynyle C¿2-6? ou alkyle C¿1-4? substitué par alcoxy C¿1-4?; R?5¿ est hydrogène, halogène, alkyle C¿1-6?, trifluorométhyle ou alcoxy C¿1-6? substitué par alcoxy C¿1-4?; R?6¿ est hydrogène, COR?a¿, CO¿2?R?a¿, COCONR?a¿R?b¿, COCO¿2?R?a¿, alkyle C¿1-6? éventuellement substitué, ou bien R?6¿ est un groupe représenté par la formule -CH¿2?C?CCH¿2?NR?7¿R?8¿, ou bien R?6¿ est un alkyle C¿1-6?, éventuellement substitué par un oxo, substitué par un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, contenant 1, 2 ou 3 atomes d'azote éventuellement substitués par =O ou =S et éventuellement substitués par un groupe représenté par la formule ZNR?7¿R?8¿; R?9¿ et R?10¿ sont chacun indépendamment hydrogène, halogène, alkyle C¿1-6?, CH¿2?OR?d¿, oxo, CO¿2?R?a¿ ou CONR?a¿R?b¿; p est égal à 0 ou 1; q est égal à 1 ou 2; et X est -CH¿2?- ou -CH¿2?CH¿2?-; Y représente -CH=, -CH¿2?-, -CH¿2?CH= ou -CH¿2?CH¿2?- à condition que la somme totale des atomes de carbone dans X+Y soit égale à 2 ou 3 et lorsque X est -CH¿2?- et Y est -CH= ou -CH¿2?CH=, la ligne brisée représente une double liaison. L'invention se rapporte également à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés. Ces dérivés sont des antagonistes des récepteurs de la tachykinine utiles, par exemple, s'agissant de prévenir ou de traiter la douleur, l'inflammation, la migraine, les vomissements et les névralgies postherpétiques.
Haworth Karen Elizabeth
Seward Eileen Mary
Swain Christopher John
Merck Sharp & Dohme Limited
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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