A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 9/19 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01) A61K 9/127 (2006.01) A61K 47/00 (2006.01)
Patent
CA 2221341
This invention provides an aqueous/t-butanol solvent-system, facile reconstitute, submicron-reconstitute preliposome-lyophilate and method of its preparation and use. In one embodiment, a modified method for the preparation of a submicron and stable liposome formulation of the non cross-resistant anthracycline Annamycin is described. The optimal lipid composition was DMPC:DMPG at a 7:3 molar ratio and the optimal lipid:drug weight ratio 50:1. The selected formulation is a preliposome lyophilized powder that contains the phospholipids, Annamycin, and 1.7 mg Tween 20 per mg of Annamycin. The liposome suspension is obtained on the day of use by adding normal saline at 37 °C (1 ml per mg Annamycin) and hand-shaking for one minute. The presence of Tween 20 is essential in shortening the reconstitution step (from > 2 hours to 1 minute), avoiding the early formation of free drug crystals, and reducing the median particle size (from 1.5 µm to 0.15-0.20 µm) without destruction of the liposome vesicles. The chemical stability of the preliposome powder at room temperature was > 3 months and the chemical and physical stability of the liposome suspension at room temperature > 24 hours. The in vitro cytotoxicity of the formulation was equivalent to that prepared by the standard evaporation method. The results of the study indicate that small amounts of surfactant may be used to enhance the reconstitution step and reduce the liposome size of lyophilized liposome formulations of lipophilic drugs.
La présente invention concerne un lyophilisat préliposomal à reconstituer facilement en liposomes submicromiques avec un système de solvants aqueux/t-butanol, ainsi qu'un procédé pour sa préparation et son utilisation. Un mode de réalisation concerne un procédé modifié pour la préparation d'une formulation liposomale submicronique et stable de l'anthracycline Annamycine ne présentant pas de résistance croisée. La composition lipidique optimale était DMPC:DMPG à un rapport molaire de 7:3 et le rapport en poids optimal lipide:médicament était 50:1. La formulation choisie est une poudre lyophilisée préliposomale contenant les phospholipides, l'Annamycine et 1,7 mg de Tween 20 par mg d'Annamycine. La suspension liposomale est obtenue le jour de l'utilisation par addition d'une solution salée normale à 37 DEG C (1 ml par mg d'Annamycine) et agitation manuelle pendant une minute. La présence de Tween 20 est essentielle pour raccourcir l'étape de reconstitution (de > 2 heures à 1 minute), éviter la formation précoce de cristaux de médicament libres et réduire la taille particulaire médiane (de 1,5 mu m à 0,15-0,20 mu m) sans destruction des vésicules liposomales. La stabilité chimique de la poudre préliposomale à température ambiante était > 3 mois et la stabilité physique et chimique de la suspension liposomale à température ambiante > 24 heures. La cytotoxicité in vitro de la formulation était équivalente à celle de la formulation préparée par le procédé d'évaporation standard. Les résultats de l'étude indiquent que de faibles quantités de tensioactif peuvent être utilisées pour améliorer l'étape de reconstitution et réduire la taille liposomale des formulations liposomales liophilisées de médicaments lipophiles.
Perez-Soler Roman
Priebe Waldemar
Zou Yiyu
Board Of Regents The University Of Texas System
Smart & Biggar
LandOfFree
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