C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 307/60 (2006.01) A61K 31/33 (2006.01) C07C 45/41 (2006.01) C07C 45/71 (2006.01) C07C 45/74 (2006.01) C07C 47/11 (2006.01) C07C 47/235 (2006.01) C07C 47/575 (2006.01) C07C 49/813 (2006.01) C07C 49/84 (2006.01) C07C 59/90 (2006.01) C07D 317/60 (2006.01) C07D 405/00 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) C07D 405/06 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 407/04 (2006.01) C07D 407/06 (2006.01) C07D 407/14 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01)
Patent
CA 2165567
Compounds of formula (I), or a tautomeric open chain keto-acid form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R1 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched, of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, phenyl substituted with from 1 to 5 substituents, naphthyl unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, or heteroaryl unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents; R2 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, aryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, heteroaryl wich is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents; R3 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched, of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, aryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, heteroaryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents; R4 is hydrogen, hydroxy, halogen, SR5, OR5 wheran R5 is alkyl or substituted alkyl of from 1 to 7 carbon atoms, NR6R7 wherein R6 and R7 are each independently hydrogen alkyl, substituted alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, and (CH2)nOR5 wherein n is an integer of from 1 to 3; X is oxygen, S or NR8 wherein R8 is hydrogen, alkyl or substituted alkyl with the proviso that when R1 is monosubstituted phenyl and the substituent is p-methoxy, R3 is not unsubstituted phenyl, monosubstituted phenyl, or mesityl and with the further proviso when R2 is alkyl substituted, the substituent is not oxygen at the .alpha.-position to the furanone ring and with the further proviso that R1 and R3 are not both alkyl or alkyl substituted in the same molecule, their use as nonpeptide antagonists of endothelin I, as well as methods for the preparation and pharmaceutical compositions of the same, which are useful in treating elevated levels of endothelin, acute and chronic renal failure, hypertension, myocardial infarction, myocardial ischemia, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, cerebral infarction, cirrhosis, septic shock, congestive heart failure, endotoxic shock, subarachnoid hemorrhage, arrhythmias, asthma, preeclampsia, atherosclerotic disorders including Raynaud's disease and restenosis, angina, cancer, pulmonary hypertension, ischemic disease, gastric mucosal damage, hemorrhagic shock, ischemic bowel disease, stroke, and diabetes.
L'invention concerne des composés de la formule (I), ou leur forme céto-acide de chaîne ouverte tautomère, ou leur sel pharmacutiquement acceptable, formule dans laquelle: R1 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, phényle substitué ayant de 1 à 5 substituants, naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, ou hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants; R2 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, aryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R3 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué de 3 à 12 atomes de carbone, aryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R4 est hydrogène, hydroxy, halogène, SR5, OR5 où R5 est alkyle ou alkyle substitué ayant de 1 à 7 atomes de carbone, NR6R7 où R6 et R7 sont chacun indépendamment hydrogène, alkyle, alkyle substitué, phényle substitué ou non substitué, et (CH2)nOR5 où n est un nombre entier compris entre 1 et 3; X est oxygène, S ou NR8 où R8 est hydrogène, alkyle ou alkyle substitué, à condition que, lorsque R1 est phényle monosubstitué et que le substituant est p-méthoxy, R3 n'est pas phényle non substitué, phényle monosubstitué, ou mésityle; à condition également que, lorsque R2 est alkyle substitué, le substituant n'est pas oxygène en position alpha de la chaîne furanone et à la condition supplémentaire que R1 et R3 ne sont pas tous les deux alkyle ou alkyle substitué dans la même molécule. L'invention concerne l'utilisation de ces composés comme antagonistes non peptidiques de l'endothéline I, de même que leurs procédés de préparation et leurs compositions pharmaceutiques, lesquelles sont utiles dans le traitement des taux élevés d'endothéline, de l'insuffisance rénale aiguë et chronique, de l'hypertension, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie myocardique, de l'angiospasme cérébral, de l'ischémie cérébrale, de l'infarctus cérébral, de la cirrhose, du choc septique, de l'insuffisance cardiaque, du choc endotoxique, de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, des arythmies, de l'asthme, de l'éclampsisme, des troubles athéroscléreux y compris la maladie de Raynaud et la resténose, de l'angine, du cancer, de l'hypertension pulmonaire, de l'ischémie, des lésions de la muqueuse gastrique, du choc hémorragique, de la maladie de l'intestin ischémique, de l'ictus et des diabètes.
Berryman Kent Alan
Doherty Annette Marian
Edmunds Jeremy John
Patt William Chester
Plummer Mark Stephen
Macrae & Co.
Warner-Lambert Company
LandOfFree
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