C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 5/06 (2006.01) A61K 38/55 (2006.01) C07D 499/00 (2006.01) C07D 501/00 (2006.01) C07K 5/08 (2006.01)
Patent
CA 2278779
The present invention provides substituted amino bicyclic-.beta.-lactam penam derivatives and substituted amino bicyclic-.beta.-lactam cepham derivatives and their diastereoisomers of general formula (I) as well as compositions containing such compounds, methods of making such compounds, and methods of using such compounds which exhibit excellent cysteine protease inhibitory activity and which may be used for treatment of different diseases such as cancer (including cancer metastasis), osteoporosis, rheumatoid arthritis, muscular dystrophy, myocardial infarction, pulmonary emphysema, septic shock, cerebral ischemia, decreased memory function, Alzheimer, cataract, malaria, glomerular basement membrane degradation, bacterial infection, inflammatory diseases, parasitic infections and viral infections. In said formula, R is a peptidyl residue of a single natural .alpha.-amino acid selected from a specific group of natural .alpha.-amino acids or a peptidyl residue of a single non-natural amino acid selected from a specified group of non-natural amino acids, in which natural or non-natural peptidyl residue the terminal - NH2 group is unsubstituted or substituted once or twice with group R4; wherein R4 is selected from the group consisting of -COOR5, -COR5, -SO2R5, and -COR6; R5 is selected from the group consisting of (i) a C1-C6 alkyl group, (ii) a C2- C6 alkenyl group, (iii) a C2-C6 alkenyl group, (iv) a C3-C6 cycloalkyl group, (v) a phenyl group, (vi) a naphthyl group, and (vii) a monocyclic or bicyclic heterocyclic group, which group (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) or (vii) is unsubstituted or substituted; R6 is an amino group which is unsubstituted or substituted at least once with a C1-C6 alkyl group which is unsubstituted or substituted; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, carboxy, -COOR5, -OR7-, -CONHR7, and C1-C6 alkyl, in which the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted; wherein R7 is selected from the group consisting of: (i) C1-C6 alkyl which is unsubstituted or substituted, (ii) C2-C4 alkenyl which is unsubstitued or substituted, (iii) C2-C4 alkynyl, (iv) C3-C6 cycloalkyl, (v) phenyl which is unsubstituted or substituted, and (vi) a heterocycle which is monocyclic or bicyclic having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, O; R2 and R3 are independently hydrogen or C1-C3 alkyl which is unsubstituted or substituted; n is 0, 1 or 2; and n1 is 0 or 1.
Cette invention se rapporte à des dérivés pénam de .beta.-lactame amino-bicyclique substitués et des dérivés cépham de .beta.-lactame amino-bicyclique substitués et à leur diastéréo-isomères, représentés par la formule générale (I), ainsi qu'à des compositions contenant de tels composés à des procédés de fabrication de ces composés, et à des procédés d'utilisation de ces composés, lesquels possèdent une excellente activité d'inhibition de la cystèine-protéase et peuvent être utilisés dans le traitement de différentes maladies, telles que le cancer (y compris les métastase du cancer), l'ostéopore, l'arthrite rhumatoïde, la dystrophie musculaire, l'infarctus du myocarde, l'emphysème pulmonaire, le choc sceptique, l'ischémie cérébrale, la perte de mémoire, la maladie d'alzheimer, la cataracte, le paludisme, les dégradations de la membrane basale glomérulaire, les infections bactériennes, les maladies inflammatoires, les infections parasites et les infections virales. Dans la formule (I), R représente un reste peptidyle d'un seul acide .alpha.-amino naturel, choisi dans un groupe spécifique d'acides .alpha.-amino naturels, ou un reste peptidyle d'un seul acide aminé non naturel choisi dans un groupe spécifique d'acides aminés non naturels, le groupe terminal-NH¿2? de ce reste peptidyle naturel ou non naturel étant non substitué ou substitué une ou deux fois par le groupe R¿4?, R¿4? est choisi dans le groupe constitué par -COOR¿5?, -COR¿5?, -SO¿2?R¿5? et -COR¿6?, R¿5? est choisi dans le groupe constitué par (i) un groupe alkyl C¿1?-C¿6?, (ii) un groupe alcényl C¿2?-C¿6?, (iii) un groupe alkynyle C¿2?-C¿6?, (iv) un groupe cycloalkyle C¿3?-C¿6?, (v) un groupe phényle, (vi) un groupe naphthyle, et (vii) un groupe hétérocyclique, monocyclique ou bicyclique, le groupe (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) ou (vii) étant substitué ou non substitué, R¿6? représente un groupe amino qui est non substitué ou non substitué au moins une fois par un groupe alkyle C¿1?-C¿6?, qui est substitué ou non substitué, R¿1? est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, hydroxy, carboxy, -COOR¿5?, -OR¿7?, -CONHR¿7?, et alkyle C¿1?-C¿6?, alkyle C¿1?-C¿6? étant substitué ou non substitué, R¿7? est choisi dans le groupe constitué par: (i) alkyle C¿1?-C¿6? qui est substitué ou non substitué, (ii) alcényle C¿2?-C¿4? qui est substitué ou non substitué, (iii) alkynyle C¿2?-C¿4?, (iv) cycloakyle C¿3?-C¿6?, (v) phényle qui est substitué ou non substitué, et (vi) un hétérocycle qui est monocyclique ou bicyclique et qui comporte 1, 2 ou 3 hétéroatoms choisi dans le groupe constitué par N, S, O, R¿2? et R¿3? représentent séparemment hydrogène ou alkyle C¿1?-C¿3? qui est substitué ou non substitué, n est égale à 0, à 1 ou à 2, et n¿1? est égal à 0 ou à 1.
Guo Deqi
Micetich Ronald George
Singh Rajeshwar
Zhou Nian E.
Naeja Pharmaceutical Inc.
Riches Mckenzie & Herbert Llp
Synphar Laboratories Inc.
LandOfFree
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