C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 205/08 (2006.01) A61K 31/397 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01)
Patent
CA 2186364
Substituted azetidinone hypocholesterolemic agents of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ar1 is R3-substituted aryl; Ar2 is R4-substituted aryl; Ar3 is R5-substituted aryl; Y and Z are independently -CH2-, -CH(lower alkyl)- or -C(dilower alkyl)-; A is -O-, -S-, - S(O)- or -S(O)2-; R1 is -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 or -O(CO)NR6R7; R2 is hydrogen, lower alkyl or aryl; or R1 and R2 together are =O; q is 1, 2 or 3; p is 0, 1, 2, 3 or 4; R5 is 1-3 substituents independently selected from -OR6, - O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, - NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-lower alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-alkyl, S(O)0-2-aryl, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)0-10CONR6R7, o-halogeno, m-halogeno, o-lower alkyl, m-lower alkyl, -(lower alkylene)-COOR6 and -CH=CH-COOR6; R3 and R4 are 1-3 substituents independently selected from R5, hydrogen, p-lower alkyl, aryl, -NO2, CF3 and p-halogeno; R6, R7 and R8 are hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-substituted lower alkyl; and R9 is lower alkyl, aryl or aryl-substituted lower alkyl; are disclosed, as well as a method of lowering serum cholesterol by administering said compounds, pharmaceutical compositions containing them, the combination of a substituted azetidinone and a cholesterol biosynthesis inhibitor for the treatment and prevention of atherosclerosis, novel intermediates and methods for preparing said intermediates.
Cette invention concerne des agents hypocholestérolémiques à base d'azétidinone substituée de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Dans cette formule, Ar?1¿ représente aryle à substitution R?3¿; Ar?2¿ représente aryle à substitution R?4¿; Ar?3¿ représente aryle à substitution R?5¿; Y et Z représentent indépendamment -CH¿2?-, -CH (alkyle inférieur)- ou -C(alkyle bi-inférieur)-; A représente -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)¿2?; R?1¿ représente -OR?6¿, -O(CO)R?6¿, -O(CO)OR?9¿ ou -O(CO)NR?6¿R?7¿; R?2¿ représente hydrogène, aryle ou alkyle inférieur; ou bien R?1¿ et R¿2? représentent ensemble =O; q représente 1, 2 ou 3; p représente 0, 1, 2, 3 ou 4; R?5¿ représente de 1 à 3 substituants indépendamment sélectionnés dans le groupe formé par: -OR?6¿, -O(CO)R?6¿, -O(CO)OR?9¿, -O(CH¿2?)¿1-5?OR?9¿, -O(CO)NR?6¿R?7¿, -NR?6¿R?7¿, -NR?6¿SO¿2?-aryle, -CONR?6¿R?7¿, -COR?6¿, -SO¿2?NR?6¿R?7¿, S(O)¿0-2?-alkyle, S(O)¿0-2?-aryle, -O(CH¿2?)¿1-10?-COOR?6¿, -O(CH¿2?)¿0-10?CONR?6¿R?7¿, o-halogène, m-halogène, alkyle o-inférieur, -(alkylène inférieur)-COOR?6¿ et -CH=CH-COOR?6¿; R?3¿ et R?4¿ représentent de 1 à 3 substituants indépendamment sélectionnés dans le groupe formé par: R?5¿, hydrogène, alkyle p-inférieur, aryle, -NO¿2?-, CF¿3? et p-halogène; R?6¿, R?7¿ et R?8¿ représentent hydrogène, alkyle inférieur, aryle ou alkyle inférieur à substitution aryle; et R?9¿ représente alkyle, aryle ou alkyle inférieur à substitution aryle. On décrit également un procédé permettant de faire baisser le cholestérol sérique au moyen de l'administration des composés de cette invention, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, l'association d'une azétidinone substituée et d'un inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol pour traiter et prévenir l'athérosclérose, ainsi que des nouveaux intermédiaires et des procédés de préparation de ces derniers.
Dugar Sundeep
Kirkup Michael P.
Shankar Bandarpalle B.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Schering Corporation
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1347811