C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 513/04 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61K 31/554 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01)
Patent
CA 2536107
Described herein are antipyschotic compounds of formula (I) wherein: is an optionally benzo-fused five or six member aromatic ring having zero to three hetero atoms independently selected from N, O, and S; R?1¿ is hydrogen, (C¿1-6?) fluoroalkyl, (C¿3-6?) cycloalkyl, or (C¿1-4?) alkyl, wherein the (C¿1-4?) alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy, methoxy, ethoxy, OCH¿2?CH¿2?OH, -CN, imidazolidin-2-one, phenyl, or tetrazole wherein tetrazole is unsubstituted or substituted with (C¿1-4?) alkyl; R?2¿ is H, halogen, (C¿1-6?) fluoroalkyl, (C¿3-6?) cycloalkyl, OR?6¿, SR?6¿, NO¿2?, CN, COR?6¿, C(O)OR?6¿, C(OH)R?6¿, CONR?7¿R?8¿, phenyl or (C¿1-6?) alkyl, wherein the (C¿1-6?) alkyl is unsubstituted or substituted with a hydroxy; R?3¿ is hydrogen, (C ¿1-6?)fluoroalkyl , (C¿3-6?) cycloalkyl, (C¿2-6?) alkenyl, phenyl, monocyclic heteroaromatic, bicyclic heteroaromatic, or (C¿1-4?)alkyl wherein (C¿1-4?) alkyl is unsubstituted or substituted with a phenyl; R?4¿ and R?5¿ are independently selected from hydrogen, halogen, (C¿1-6?) alkyl, (C¿1-6?) fluoroalkyl, OR?9¿, SR?9¿, NO¿2?, CN, or COR?9¿; R?6¿ is hydrogen, (C¿1-6?) fluoroalkyl, or (C¿1-6?) alkyl; R?7¿ and R?8¿ are independently hydrogen, or (C¿1-6?) alkyl; R?9¿ is hydrogen, (C¿1-6?) fluoroalkyl, (C¿1-6?) alkyl; Alk is (C¿1-4?) alkylene unsubstituted or substituted with a hydroxy; Y is oxygen, sulfur, SO¿2?, or a bond; X is CH¿2?, C=O, S, O, or SO¿2?; Z is hydrogen, halogen, (C¿1-6?) alkyl, (C¿1-6?)fluoroalkyl, -OH, (C¿1-6?) alkoxy, (C¿1-6?) fluoroalkoxy, (C¿1-6?) alkylthio, (C¿1-6?) acyl, (C¿1-4?)alkylsulfonyl, -OCF¿3?, -NO¿2?, - CN, carboxamido which may be substituted on the nitrogen by one or two (C¿1-4?) alkyl groups, and -NH¿2? in which one of the hydrogens may be replaced by a (C¿1-4?) alkyl group and the other hydrogen may be replaced by either a (C¿1-4?) alkyl group, a (C¿1-6?) acyl group, or a (C¿1-4?) alkylsulfonyl group; the phenyl of R?1¿, R?2¿ or R?3¿ is independently unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Z; the monocyclic heteroaromatic of R?3¿ is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Z; the bicyclic heteroaromatic of R?3¿ is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Z; and salts, solvates, and crystal forms thereof. Also described are the use of the compounds of formula (I) as antagonists of the dopamine D¿2? receptor and as agents for the treatment of psychosis and bipolar disorders, and pharmaceutical formulations of the compounds of formula (I).
L'invention concerne des composés antipsychotiques de formule (I), dans laquelle un A est un noyau aromatique à cinq ou six éléments éventuellement benzo-fusionné présentant de 0 à 3 hétéroatomes sélectionnés, indépendamment, parmi N, O et S ; R?1¿ représente hydrogène, fluoroalkyle (C¿1-6?), cycloalkyle (C¿3-6?), ou alkyle (C¿1 - 4?), l'alkyle (C¿1 - 4?) étant substitué ou non par hydroxy, méthoxy, ethoxy, OCH¿2?CH¿2?OH, -CN, imidazolidin-2-one, phényle, ou tétrazole, le tétrazole étant substitué ou non par alkyle (C¿1 - 4?) ; R?2¿ représente H, halogène, fluoroalkyle (C¿1-6?), cycloalkyle (C¿3 - 6?), OR?6¿, SR?6¿, NO¿2?, CN, COR?6¿, C(O)OR?6¿, C(OH)R?6¿, CONR?7¿R?8¿, phényle ou alkyle (C¿1 - 6?), l'alkyle (C¿1 - 6?) étant substitué ou non par un hydroxy ; R?3¿ représente hydrogène, fluoroalkyle (C ¿1-6?), cycloalkyle (C¿3-6?), alcényle(C¿2-6?), phényle, un hétéroaromatique monocyclique, un hétéroaromatique bicyclique, ou alkyle (C¿1-4?), alkyle (C¿1 - 4?) étant substitué ou non par un phényle ; R?4¿ et R?5¿ sont sélectionnés, indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, halogène, alkyle (C¿1 - 6?), fluoroalkyle (C¿1 - 6?), OR?9¿, SR?9¿, NO¿2?, CN, ou COR?9 ¿; R?6¿ représente hydrogène, fluoroalkyle (C¿1 - 6?), ou alkyle (C¿1 - 6?) ; R?7¿ et R?8¿ sont, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, ou alkyle (C¿1 - 6?) ; R?9¿ représente hydrogène, fluoroalkyle (C¿1 - 6?), alkyle (C¿1 - 6?) ; Alk représente alcylène (C¿1-4?) substitué ou non par un hydroxy ; Y représente oxygène, soufre, SO¿2?, ou une liaison ; X représente CH¿2?, C=O, S, O, ou SO¿2 ?; Z représente hydrogène, halogène, alkyle (C¿1- 6?), fluoroalkyle (C¿1- 6?), -OH, alkoxy (C¿1- 6?), fluoroalkoxy (C¿1- 6?), alkylthio (C¿1- 6?), acyle (C¿1- 6?), alkylsulfonyle (C¿1-4?), -OCF¿3?, -NO¿2?, - CN, carboxamido qui peut être substitué sur l'azote par un ou deux groupes alkyle (C¿1- 4?), et -NH¿2?, dans lequel un des hydrogènes peut être remplacé par un groupe alkyle (C¿1- 4?) et l'autre hydrogène peut être remplacé par un groupe alkyle (C¿1- 4?), un groupe acyle (C¿1- 6?), ou un groupe alkylsulfonyle (C¿1-4?) ; le phényle de R?1¿, R?2¿ ou R?3¿ est, indépendamment les uns des autres, substitué ou non par un à trois substituants sélectionnés indépendamment de Z ; l'hétéroaromatique monocyclique de R?3¿ est substitué ou non par un à trois substituants indépendamment sélectionnés de Z ; l'hétéroaromatique bicyclique de R?3¿ est substitué ou non par un à trois substituants indépendamment sélectionnés de Z. L'invention concerne également des sels, des solvates et des formes cristallines desdits composés. L'invention concerne, en outre, l'utilisation des composés de formule (I) en tant qu'antagonistes du récepteur D¿2? de la dopamine et en tant qu'agents pour le traitement des troubles bipolaires et de la psychose, ainsi que des formulations pharmaceutiques des composés de formule (I).
He John Xiaoqiang
Martin Fionna Mitchell
Owton William Martin
Rocco Vincent Patrick
Schaus John Mehnert
Eli Lilly And Company
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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