C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 311/58 (2006.01) A61K 31/215 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) C07C 63/66 (2006.01) C07C 65/28 (2006.01) C07C 69/76 (2006.01) C07C 69/94 (2006.01) C07C 233/81 (2006.01) C07C 233/87 (2006.01) C07C 245/10 (2006.01) C07C 327/48 (2006.01) C07F 7/18 (2006.01)
Patent
CA 2294601
Aryl-substituted and aryl and (3-oxo-1-propenyl)-substituted benzopyran, benzothiopyran, 1,2-dihydroquinoline, and 5,6-dihydronaphthalene derivatives have retinoid negative hormone and/or antagonist-like biological activities. The invented RAR antagonists can be administered to mammals, including humans, for the purpose of preventing or diminishing action of RAR agonists on the bound receptor sites. Specifically, the RAR agonists are administered or coadministered with retinoid drugs to prevent or ameliorate toxicity or side effects caused by retinoids or vitamin A or vitamin A precursors. The retinoid negative hormones can be used to potentiate the activities of other retinoids and nuclear receptor agonists. For example, the retinoid negative hormone called AGN 193109 effectively increased the effectiveness of other retinoids and steroid hormones in in vitro transactivation assays. Additionally, transactivation assays can be used to identify compounds having negative hormone activity. These assays are based on the ability of negative hormones to down-regulate the activity of chimeric retinoid receptors engineered to possess a constitutive transcription activator domain.
Selon cette invention, des dérivés de benzopyrane, benzothiopyrane aryl-substitué et aryl et (3-oxo-1-propényl)-substitué, de 1,2-dihydroquinoléine, et de 5,6-dihydronaphtalène présentent des activités biologiques du type hormone négative rétinoïde et/ou antagoniste. Les antagonistes des récepteurs d'acide rétinoïque (RAR) peuvent être administrés à des mammifères, y compris à des êtres humains, aux fins d'empêcher ou diminuer l'action des antagonistes des RAR sur les sites récepteurs fixés. En particulier, les antagonistes des RAR peuvent être administrés, ou coadministrés, avec des médicaments rétinoïdes dans le but d'empêcher ou réduire la toxicité ou les effets secondaires provoqués par les rétinoïdes ou la vitamine A ou des précurseurs de la vitamine A. Les hormones négatives rétinoïdes peuvent être utilisées pour potentialiser les activités d'autres rétinoïdes et agonistes des récepteurs nucléaires. Par exemple, l'hormone négative rétinoïde AGN 193109 a augmenté de manière certaine l'efficacité d'autres rétinoïdes et d'hormones stéroïdes dans des dosages de trans-activation in vitro. En outre, ces dosages peuvent être utilisés pour identifier des composés présentant une activité d'hormone négative. Ces dosages sont basés sur l'aptitude d'hormones négatives à réguler de manière négative l'activité de récepteurs rétinoïdes chimères manipulés afin qu'ils comportent un domaine constitutif activateur de transcription.
Beard Richard L.
Chandraratna Roshantha A.
Duong Tien T.
Gillett Samuel J.
Johnson Alan T.
Allergan Inc.
Allergan Sales Inc.
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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