C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61K 31/4025 (2006.01) C07D 207/50 (2006.01)
Patent
CA 2601135
The syntheses of the natural products, avrainvillamide and stephacidin B, are provided. The .alpha.,.beta.-unsaturated nitrone functionality of avrainvillamide and its 3- alkylidene-3H-indole 1 -oxide core is shown to covalently and reversibly bond to heteroatom-based nucleophiles. This capability may allow these molecules to bind active site nucleophiles and may provide the basis for designing potent and selective enayme inhibitors. Both avrainvillamide and its dimer stephacidin B have been reported to exhibit antiproliferative activity, and avrainvillamide has been reported to exhibit antimicrobial activity against multi-drug resistant bacteria. Avrainvillamide has been found to target cytoskeleton-linking membrane protein (CLIMP-63) thereby preventing cells from undergoing mitosis. The invention provides syntheses of these natural products as well as analogs of these natural products and their functional cores. The compounds of the invention may be used in the treatment of diseases such as cancer, autoimmune diseases, and bacterial infection.
L'invention concerne la synthèse de produits naturels appelés avrainvillamide et stéphacidine B. On a observé que la fonctionnalité nitrone a,ß-insaturée de l'avrainvillamide et de son noyau 3-alkylidène-3H-indole 1-oxyde se lie de manière covalente et réversible à des nucléophiles à base d'hétéroatomes. Cette capacité peut permettre à ces molécules de se lier à des nucléophiles de sites actifs et peut fournir une base pour la conception d'inhibiteurs enzymatiques puissants et sélectifs. On a établi que l'avrainvillamide et sa stéphacidine B dimérique présentent une activité antiproliférative, et que l'avrainvillamide présente une activité antimicrobienne dirigée contre les bactéries multirésistantes aux médicaments. On a découvert que l'avrainvillamide est ciblé sur la protéine membranaire de liaison au cytosquelette (CLIMP-63), ce qui empêche les cellules de subir la mitose. L'invention concerne la synthèse de ces produits naturels ainsi que des analogues de ces produits naturels et leurs noyaux fonctionnels. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de maladies telles que le cancer, les maladies auto-immunes et l'infection bactérienne.
Herzon Seth B.
Myers Andrew G.
Siegrist Romain
Svenda Jakub
Wulff Jeremy Earle
President And Fellows Of Harvard College
Robic
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1803802