C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 211/58 (2006.01)
Patent
CA 2263692
This invention concerns a new process of preparing cisapride, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, by reductively aminating 1-[3-(4-fluorophenoxy)-propyl]-3-methoxy-4- piperidinone in the presence of benzylamine under hydrogen in a reaction-inert solvent, yielding 1-[3-(4-fluorophenoxy)-propyl]-3-methoxy- 4-piperidinamine having a cis/trans ratio of about 93/7, which is enriched in the amount of cis-stereoisomer by converting it into its acid addition salt, by treatment with a suitable inorganic acid, in an appropriate solvent, subsequent crystallisation and conversion to its free base form by treatment with an appropriate base, yielding 1-[3-(4-fluorophenoxy)-propyl]-3-methoxy-4- piperidinamine having a cis/trans ratio of equal to or higher than 98/2. Subsequently, cis-[3-(4-fluorophenoxy)-propyl]-3-methoxy-4- piperidinamine is reacted with the mixed anhydride of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-benzoic acid and ethyl chloroformate in a reaction- inert solvent yielding cisapride.
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de cisapride, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par une amination, réalisée par réduction, de 1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl]-3-méthoxy-4-pipéridinone en présence de benzylamine, sous hydrogène et dans un solvant inerte sur le plan réactionnel, pour obtenir une 1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl]-3-méthoxy-4-pipéridinamine dotée d'un rapport cis/trans d'environ 93/7, dont la quantité de cis-stéréoisomère est enrichie par transformation de ce produit en son sel d'addition d'acide, par traitement avec un acide inorganique adéquat, dans un solvant approprié, cristallisation ultérieure et transformation en sa forme de base libre par traitement avec une base appropriée, pour obtenir une 1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl]-3-méthoxy-4-pipéridinamine dotée d'un rapport cis/trans égal ou supérieur à 98/2. Ultérieurement, la cis-[3-(4-fluorophénoxy)propyl]-3-méthoxy-4-pipéridinamine est mise à réagir avec l'anhydride mélangé constitué par de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque et du chloroformiate d'éthyle dans un solvant inerte sur le plan réactionnel, ce qui permet d'obtenir de la cisapride.
de Knaep Alfons Gaston Maria
Moens Luc Jozef Raphael
Rey Max
Gowling Lafleur Henderson Llp
Janssen Pharmaceutica N.v.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-2072022