Synthesis of cyclic peptides

Details Synthesis of cyclic peptides Synthesis of cyclic peptides

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 5/12 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01) A61K 38/12 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07K 1/02 (2006.01) C07K 1/04 (2006.01) C07K 1/107 (2006.01) C07K 1/113 (2006.01) C07K 7/64 (2006.01)

Patent

CA 2345407

This invention relates to methods for preparing cyclic peptides and peptidomimetic compounds in solution and bound to solid supports, and to cyclic peptide or peptidomimetic libraries for use in drug screening programmes. In particular the invention relates to a generic strategy for synthesis of cyclic peptides or peptidomimetics which enables the efficient synthesis under mild conditions of a wide variety of desired compounds. We have examined two approaches: 1) Positioning reversible N-amide substituents in the sequence. 2) Applying native ligation chemistry in an intramolecular sense. We have evaluated these for their improvements in the solution and solid phase synthesis of small cyclic peptides. We have systematically investigated the effects of preorganising peptides prior to cyclisation by using peptide cyclisation auxiliaries, and have developed new linkers to aid cyclic peptide synthesis. We have found surprising improvements in both yields and purity of products compared to the prior art methods. The combination of these technologies provides a powerful generic approach for the solution and solid phase synthesis of small cyclic peptides. We have also developed linkers and peptide cyclisation auxiliaries to aid cyclic peptide synthesis. The ring contraction and N-amide substitution technology of the invention provide improved methods for the synthesis of cyclic peptides and peptidomimetics. When used in conjunction with linker strategies, this combination provides solid-phase avenues to cyclic peptides and peptidomimetics.

L'invention porte sur des procédés de préparation de peptides cycliques et de composés peptidomimétiques en solution et liés à des supports solides, et sur des banques de peptides cycliques ou de composés peptidomimétiques à utiliser dans des programmes de dépistage de drogues. L'invention concerne notamment une stratégie générique pour la synthèse de peptides cycliques ou de composés peptidomimétiques, permettant la synthèse efficace dans des conditions douces d'une grande variété de composants voulus. Nous avons étudié deux approches: 1) Positionnement de substituants N-amide dans la séquence. 2) Application de chimie de ligation native dans un sens intramoléculaire. Nous avons évalué ces approches de manière à les améliorer dans la synthèse en phase solide et en solution de petits peptides cycliques. Nous avons analysé systématiquement les effets de la pré-organisation de peptides avant cyclisation, en utilisant des auxiliaires de cyclisation de peptides, et nous avons développé des nouveaux segments de liaison pour l'aide à la synthèse de peptides cycliques. Nous avons constaté des améliorations surprenantes du rendement et de la pureté des produits par rapport aux procédés de la technique antérieure. La combinaison de ces technologies permet une approche générique puissante pour la synthèse en phase solide et en solution de petits peptides cycliques. Nous avons également développé des segments de liaison et des auxiliaires de cyclisation pour l'aide à la synthèse de peptides. La technologie de la contraction cyclique et de la substitution N-amide de l'invention permet la mise en oeuvre de procédés pour la synthèse de peptides cycliques et de composés peptidomimétiques. Lorsqu'elle est utilisée conjointement avec des stratégies à segments de liaison, cette combinaison permet de fournir des voies en phase solide aux peptides cycliques et aux composés peptidomimétiques.

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