Synthesis of pancratistatin prodrugs

Details Synthesis of pancratistatin prodrugs Synthesis of pancratistatin prodrugs

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 319/08 (2006.01) C07D 453/04 (2006.01) C07D 491/04 (2006.01) C07F 9/6561 (2006.01)

Patent

CA 2444471

A new and efficient synthesis of the (+)-pancratistatin phosphate prodrug 2a has been accomplished. Selective protection (tetraacetate 4) of (+)- pancratistatin (1a) was followed by phosphorylation (to 5) with dibenzyl chlorophosphite (prepared in situ from dibenzyl phosphite). Cleavage of the acetate (with sodium methoxide) and benzyl (by hydrogenolysis) protecting groups followed by concomitant reaction with two equivalents of sodium methoxide afforded good yield of disodium (+)-pancratistatin phosphate (2a). Further increases in yields of the prodrug (2a) were realized by avoiding heat in the final purification steps. Fourteen (2b-o) additional metal and ammonium derived phosphate prodrugs were also synthesized.

L'invention concerne un procédé de synthèse innovant et efficace d'un promédicament (2a) à base de (+)-pancratistatine phosphate. Dans ce procédé, la protection sélective (tetraacétate 4) de la (+)-pancratistatine (1a) est suivie par une phosphorylation (à 5) avec du chlorophosphite de dibenzyle (préparé in situ à partir de phosphite de dibenzyle). Le clivage des groupes de protection de l'acétate (avec du méthoxyde de sodium) et du benzyle (par hydrogénolyse) suivi par une réaction concomitante avec deux équivalents du méthoxyde de sodium permet d'obtenir un bon rendement de disodium (+)-pancratistatine phosphate (2a). Des augmentations supplémentaires dans le rendement du promédicament (2a) ont également été obtenues par élimination de la chaleur dans les étapes finales de purification. Ainsi, quatorze (2b-o) promédicaments supplémentaires à base de phosphate, dérivés de cations métalliques et de cations ammonium ont également été obtenus par synthèse.

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