T-cell selective interleukin-4 agonists

Details T-cell selective interleukin-4 agonists T-cell selective interleukin-4 agonists

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/24 (2006.01) A61K 38/20 (2006.01) C07K 14/54 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2256459

The invention is directed to human IL-4 muteins numbered in accordance with wild-type IL-4 having T-cell activating activity, but having reduced endothelial cell activating activity. In particular, the invention is related to human IL-4 muteins wherein the surface-exposed residues of the D helix of the wild-type IL-4 are mutated whereby the resulting mutein causes T-cell proliferation, and causes reduced IL-6 secretion from HUVECs, relative to wild- type IL-4. This invention realizes a less toxic IL-4 mutant that allows greater therapeutic use of this interleukin. Further, the invention is directed to IL-4 muteins having single, double and triple mutations represented by the designators R121A, R121D, R121E, R121F, R121H, R121I, R121K, R121N, R121P, R121T, R121W; Y124A, Y124Q, Y124R, Y124S, Y124T; Y124A/S125A, T13D/R121E; and R121T/E122F/Y124Q, when numbered in accordance with wild-type IL-4 (His=1). The invention also includes polynucleotides coding for the muteins of the invention, vectors containing the polynucleotides, transformed host cells, pharmaceutical compositions comprising the muteins, and therapeutic methods of treatment.

La présente invention concerne des mutéines de l'IL-4 humaine numérotées par rapport à l'IL-4 sauvage, et qui sont capables d'activer des lymphocytes T mais faiblement capables d'activer des cellules endothéliales. L'invention concerne en particulier des mutéines de l'IL-4 humaine dans lesquelles les radicaux apparents en surface de l'hélice D de l'IL-4 sauvage subissent une mutation faisant que la mutéine résultante provoque une prolifération des lymphocytes T, tout en provoquant moins de sécrétion d'IL-6 par les HUVEC que l'IL-4 sauvage. L'invention propose un mutant moins toxique de l'IL-4 autorisant une utilisation plus étendue de cette interleukine. En outre, l'invention concerne des mutéines d'IL-4 à simple, double et triple mutations représentées par les désignations R121A, R121D, R121E, R121F, R121H, R121I, R121K, R121N, R121P, R121T, R121W; y124A, Y124Q, Y124R, Y124S, Y124T; Y124A/S125A, T13D/R121E; et R121T/E122F/Y124Q, la numérotation étant réalisée par rapport à l'IL-4 sauvage (His=1). L'invention concerne également des polynucléotides codant pour les mutéines de l'invention, des vecteurs contenant ces polynucléotides, des cellules hôtes transformées, des compositions pharmaceutiques comprenant ces mutéines, et des procédures thérapeutiques.

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