C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/55 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C12N 9/22 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) C12P 19/34 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2185117
It has been discovered that any RNA can be targeted for cleavage by RNase P from prokaryotic or eukaryotic cells using a suitably designed oligonucleotide ("external guide sequence", or EGS) to form a hybrid with the target RNA, thereby creating a substrate for cleavage by RNase P in vitro. The EGS hydrogen bonds to the targeted RNA to form a partial tRNA like structure including the aminoacyl acceptor stem, the T stem and loop, and part of the D stem. An EGS can be modified both by changes in sequence and by chemical modifications to the nucleotides. The EGS can be a separate molecule or can be combined with an RNase P catalytic RNA sequence to form a single oligonucleotide molecule ("RNase P internal guide sequence" or RIGS). Methods are also disclosed to randomly select and to express a suitable EGS or RIGS in vivo to make a selected RNA a target for cleavage by a host cell RNase P or introduced RIGS, thus preventing expression of the function of the target RNA. The methods and compositions should be useful to prevent the expression of disease- or disorder-causing genes in vivo.
L'invention concerne la possibilité de cibler l'ARN en vue d'un clivage par la RNase P provenant de cellules procaryotes ou eucaryotes. Pour cela on utilise un oligonucléotide conçu spécifiquement (séquence guide externe ou "EGS") pour constituer un hybride avec l'ARN ciblé, créant ainsi un substrat pour le clivage in vitro de la RNase P. L'hydrogène de l'EGS se lie avec l'ARN ciblé, formant ainsi une structure ressemblant à un ARNt partiel, mais comportant la souche acceptrice aminoacyle, la souche et la spire T et une partie de la souche D. Une EGS peut être modifiée à la fois par les modifications de séquence et par les modifications chimiques des nucléotides. L'EGS peut être une molécule à part ou être combinée à une séquence d'ARN catalytique RNase P pour former une seule molécule oligonucléotidique (séquence guide interne de la RNase P ou"RIGS"). L'invention concerne également des procédés de sélection aléatoire et d'expression in vivo d'une EGS ou d'une RIGS permettant de faire d'une ARN sélectionnée une cible de clivage par une RNase P de la cellule hôte ou par une RIGS introduite, empêchant ainsi l'expression de la fonction de l'ARN cible. Ces procédés et compositions sont utilisables pour prévenir l'expression in vivo de gènes à l'origine de maladies ou d'affections.
Altman Sidney
Guerrier-Takada Cecilia L.
Liu Fenyong
Yuan Yan
Bereskin & Parr Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Yale University
LandOfFree
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