Targeted cytotoxic anthracycline analogs

Details Targeted cytotoxic anthracycline analogs Targeted cytotoxic anthracycline analogs

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 14/655 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) C07D 207/20 (2006.01) C07D 211/70 (2006.01) C07D 265/30 (2006.01) C07H 15/252 (2006.01) C07K 7/08 (2006.01) C07K 7/23 (2006.01) C07K 9/00 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2238574

This invention is in the field of the chemistry of targeting anticancer anthracycline derivatives. More particularly, it concerns doxorubicin (DOX) or its daunosamine modified derivatives (DM-DOX) linked covalently to analogs of peptide hormones such as LH-RH, bombesin and somatostatin. These covalent conjugates are targeted to various tumors bearing receptors for the peptide hormone analogs. The compounds of this invention are represented by the General Formula: Q14-O-R-P wherein Q has general formula (II) wherein: Q14 signifies a Q moiety with a side chain at the 14 position; R- is H or -C(O)-(CH2)n-C(O)- and n = 0-7; R' is NH2 or an aromatic, saturated or partially saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound having at least one ring nitrogen and optionally having a butadiene moiety bonded to adjacent carbon atoms of said ring to form a bicyclic system; P is H or a peptide moiety, suitably an LHRH, somatostatin or bombesin analogs. Nevertheless where R' is NH2, then R and P are other than H. When R and P are H, then R' is other than NH2. A novel synthetic reaction has been discovered in the course of this work to form partially saturated heterocyclic moieties from vicinal and disjunct i.e., .alpha.,.beta.- or .alpha.,.gamma.-hydroxy primary amines. Q6 is DOX; Q2 is 3'-deamino-3'-(pyrrolidine-1"-yl)-doxorubicin (AN 181); Q3 is 3'-deamino-3'-(isoindoline-1"-yl)-doxorubicin (AN 184); Q4 is 3'-deamino-3'-(3"-pyrroline-1"-yl)-doxorubicin (AN 185); Q5 is 3'-deamino-3'-(3"-pyrrolidone-1"-yl)-doxorubicin (AN 191); Q6 is 3'-deamino-3'-(2''-pyrroline-1"-yl)-doxorubicin (AN 201); Q7 is 3'- deamino-3'-(3"-piperidone-1"-yl)-doxorubicin (AN 195); Q8 is 3'-deamino-3'-(1",3"-tetrahydropyridine-1"-yl)-doxorubicin (AN 205). Q1 14gL is AN 152; Q6 14gL is AN 207; Q1 14gS is AN 162; Q6 14gS is AN 238; Q1 14gB is AN 160; Q6 14gB is AN 215.

L'invention se rapporte au domaine de la chimie de ciblage de dérivés anticancéreux de l'anthracycline et elle concerne plus particulièrement la doxorubicine (DOX) ou les dérivés de celle-ci modifiés par daunosamine (DM-DOX) et liés de manière covalente à des analogues d'hormones peptidiques telles que LH-RH, bombésine ou somatostatine. Ces conjugués covalents sont ciblés pour agir sur des tumeurs diverses comportant des récepteurs des analogues d'hormones peptidiques. Les composés de cette invention répondent à la formule générale Q<14>-O-R-P où Q possède la formule développée (II), formules dans lesquelles Q<14> représente une fraction Q possédant une chaîne latérale en position 14, R- représente H ou -C(O)-(CH2)n-C(O)- et n vaut 0 à 7, R' représente NH2 ou un composé hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons, saturé ou partiellement saturé, possédant au moins un azote dans le noyau, ainsi qu'éventuellement une fraction butadiène fixée aux atomes de carbone adjacents audit noyau, afin de former un système bicyclique, P représente H ou une fraction peptidique, de préférence un des analogues de LHRH, de somatostatine ou de bombésine, à condition que lorsque R' représente NH2, R et P ne représentent pas H, et que lorsque R et P représentent H, R' soit autre que NH2. On a découvert une nouvelle réaction synthétique au cours de ce travail, servant à former des fractions hétérocycliques partiellement saturées à partir d'amines primaires voisines ou séparées, c'est-à-dire des alpha , beta - ou alpha , gamma -hydroxy amines primaires. Q1 représente DOX, Q2 représente 3'-désamino-3'-(pyrrolidine-1"-y1)-doxorubicine (AN 181), Q3 représente 3'-désamino-3'-(iso-indoline-1"-yl)-doxorubicine (AN 184), Q4 représente 3'-désamino-3'-(3"-pyrroline-1"-yl)-doxorubicine (AN 185), Q5 représente 3'-désamino-3'-(3"-pyrrolidone-1"-yl)-doxorubicine (AN 191); Q6 représente 3'-désamino-3'-(2"-pyrroline-1"-yl)-doxorubicine (AN 201), Q7 représente 3'-désamino-3'-(3"-pipéridone-1"-yl)-doxorubicine (AN 195), Q8 représente 3'-désamino-3'-(1",3"-tétrahydropyridine-1"-yl)-doxorubicine (AN 205), Q1<14>gL représente AN 152, Q6<14>gL représente AN 207, Q1<14>gS représente AN 162, Q6<14>gS représente AN 238, Q1<14>gB représente AN 160, Q6<14> représente AN 215.

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