C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/10 (2006.01) C07K 7/04 (2006.01)
Patent
CA 2545590
Template-fixed .beta.-hairpin mimetics of the general formula R1-Cys-Z-Cys-R2 (I) wherein the two Cys residues are bridged by a disulfide bond thereby forming a cyclic peptide; Rl and R2 are preferably Glu-Thr and Thr-Lys; or Lys- Thr and Thr-Glu; or Thr-Glu and Lys-Thr; or Thr-Lys and Glu-Thr; or Leu-Glu and Lys-Val; or Val-Lys and Glu-Leu; or Glu-Leu and Val-Lys; or Lys-Leu and Val-Glu; or Asn-Gly and Lys-Val; or Val-Gly and Lys-Asn; or Gly-Asn and Val- Lys; or Gly-Val and Asn-Lys; or Gly-Gly and Gly-Gly; or Glu-Leu-Lys and Glu- Val-Lys; or Lys-Val-Glu and Lys-Leu-Glu; or Leu-Glu-Lys and Glu-Lys-Val; or Val-Lys-Glu and Lys-Glu-Leu; or Glu-Lys-Leu and Val-Glu-Lys; or Lys-Glu-Val and Leu-Lys-Glu; or Lys-Glu-Leu and Val-Lys-Glu; or Glu-Lys-Val and Leu-Glu- Lys; or Lys-Val-Gly and Gly-Leu-Glu; or Glu-Leu-Gly and Gly-Val-Lys; or Val- Lys-Gly and Gly-Glu-Leu; or Leu-Glu-Gly and Gly-Lys-Val; or Val-Gly-Lys and Glu-Gly-Leu; or Leu-Gly-Glu and Lys-Gly-Val; or Gly-Gly-Gly and Gly-Gly-Gly; and Z is a chain of n amino acid residues with n being an integer form 4 to 20 and with each of these n amino acid residues being, independently, derived from any naturally occurring L~- .alpha.-amino acid are provided. Libraries comprising a plurality of these templates can be used for the construction of phage display derived template-fixed .beta.-hairpin mimetics generating phage display libraries with very high binding constants to targets, thus combining the advantage of screening of large phage display derived template-fixed .beta.-hairpin libraries which in turn considerably facilitates structure- activity studies, and hence the discovery of new molecules with potent activities and with novel selectivities towards different types of targets.
L'invention porte sur des mimétiques de boucles en épingle à cheveux .beta. fixées à une matrice, de formule générale R?1¿-Cys-Z-Cys-R?2¿ (I) dans laquelle les deux résidus Cys sont pontés par une liaison disulfure, formant ainsi un peptide cyclique; R?l¿ et R?2¿ sont de préférence Glu-Thr et Thr-Lys; ou Lys-Thr et Thr-Glu; ou Thr-Glu et Lys-Thr; ou Thr-Lys et Glu-Thr; ou Leu-Glu et Lys-Val; ou Val-Lys et Glu-Leu; ou Glu-Leu et Val-Lys; ou Lys-Leu et Val-Glu; ou Asn-Gly et Lys-Val; ou Val-Gly et Lys-Asn; ou Gly-Asn et Val-Lys; ou Gly-Val et Asn-Lys; ou Gly-Gly et Gly-Gly; ou Glu-Leu-Lys et Glu-Val-Lys; ou Lys-Val-Glu et Lys-Leu-Glu; ou Leu-Glu-Lys et Glu-Lys-Val; ou Val-Lys-Glu et Lys-Glu-Leu; ou Glu-Lys-Leu et Val-Glu-Lys; ou Lys-Glu-Val et Leu-Lys-Glu; ou Lys-Glu-Leu et Val-Lys-Glu; ou Glu-Lys-Val et Leu-Glu-Lys; ou Lys-Val-Gly et Gly-Leu-Glu; ou Glu-Leu-Gly et Gly-Val-Lys; ou Val-Lys-Gly et Gly-Glu-Leu; ou Leu-Glu-Gly et Gly-Lys-Val; ou Val-Gly-Lys et Glu-Gly-Leu; ou Leu-Gly-Glu et Lys-Gly-Val; ou Gly-Gly-Gly et Gly-Gly-Gly; et Z est une chaîne de résidus d'amino-acides, n étant un nombre entier compris entre 4 et 20 et chacun de ces n résidus d'amino-acides étant, indépendamment, dérivé d'un L-.alpha.-amino-acide d'origine naturelle. L'invention porte également sur des bibiothèques comprenant une pluralité de ces matrices qui peuvent être utilisées dans la construction de l'expression phagique dérivée de bibliothèques d'expression phagique générant des mimétiques d'épingles à cheveux .beta. fixées à une matrice et ayant des constantes de liaison à des cibles très élevées, combinant ainsi l'avantage de criblage de grandes bibliothèques d'épingles à cheveux .beta. fixées à une matrice dérivées de l'expression phagiques qui, à leur tour, facilitent considérablement des études de structure-activité, et, par conséquent, la découverte de nouvelles molécules ayant des activités potentielles et de nouvelles sélectivités envers différents types de cibles.
Gombert Frank Otto
Jung Francoise
Locurio Sergio
Ludin Christian
Obrecht Daniel
Blake Cassels & Graydon Llp
Polyphor Ltd.
Universitaet Zuerich
LandOfFree
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