C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 311/29 (2006.01) A61K 31/18 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) C07C 311/21 (2006.01) C07D 213/40 (2006.01) C07D 213/42 (2006.01) C07D 213/68 (2006.01) C07D 233/61 (2006.01) C07D 267/14 (2006.01) C07D 267/22 (2006.01) C07D 273/06 (2006.01) C07D 295/08 (2006.01) C07D 295/12 (2006.01) C07D 295/14 (2006.01) C07D 309/12 (2006.01) C07D 333/20 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07F 7/18
Patent
CA 2268894
The present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF-.alpha. converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor-.alpha. converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel disease, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (I) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where: A is phenyl or naphthyl, optionally substituted by R1, R2, R3 and R4; Z is aryl, heteroaryl, or heteroaryl fused to a phenyl, where aryl is phenyl or naphthyl optionally substituted by R1, R2, R3 and R4; heteroaryl is a 5-6 membered heteroaromatic ring having from 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted by R1, R2, R3 and R4; and when heteroaryl is fused to phenyl, either or both of the rings can be optionally substituted by R1, R2, R3 and R4; and R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are described in the specification, and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the optical isomers and diastereomers thereof.
La présente invention concerne la découverte de nouveaux inhibiteurs non peptidiques et de faible poids moléculaire de métalloprotéinases matricielles (gélatinases, stromélysines et collagénases, par exemple) et un enzyme de transformation du TNF-alpha (enzyme de transformation du facteur alpha de nécrose des tumeurs, TACE) utiles pour le traitement de maladies dans lesquelles lesdits enzymes sont impliqués, dont, l'arthrite, la croissance tumorale et la métastase, l'angiogenèse, l'ulcération tissulaire, la cicatrisation anormale, la parodontopathie, la maladie osseuse, la protéinurie, l'anévrisme aortique, la perte cartilagineuse dégénérative consécutive à une lésion articulaire traumatique, les troubles de démyélinisation du système nerveux, le rejet de greffon, la cachexie, l'anorexie, l'inflammation, la fièvre, la résistance insulinique, le choc septique, l'insuffisance cardiaque globale, l'affection inflammatoire du système nerveux central, la maladie intestinale inflammatoire, l'infection à VIH, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, la vitréorétinopathie proliférante, la rétinopathie de prématurité, l'inflammation oculaire, le kératocône, le syndrome de Sjogren, la myopie, les tumeurs oculaires, l'angiogenèse/néovascularisation oculaire. L'invention concerne des acides ortho-sulfonamido-aryl hydroxamiques de la formule (I) inhibant TACE et MMP, les sels pharmaceutiquement acceptables et les isomères et diastéréomères optiques desdits acides. Dans ladite formule, la fraction acide hydroxamique et la fraction sulfonamido sont liées à des carbones adjacents du groupe A. Dans ledit groupe, A est phényle ou naphtyle éventuellement substitué par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; Z est aryle, hétéroaryle ou hétéroaryle fusionné avec phényle, aryle étant phényle ou naphtyle éventuellement substitué par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; hétéroaryle est un noyau hétéroaromatique à 5 à 6 chaînons ayant 1 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe constitué par N, O et S et éventuellement substitués par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; et si hétéroaryle est fusionné avec phényle, l'un ou l'autre noyau, ou les deux, peuvent être éventuellement substitués par R<1>, R<2>, R<3> et R<4>; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> R<7>, R<8> et R<9> sont définis dans le descriptif.
Du Mila T.
Gu Yansong
Levin Jeremy Ian
Nelson Frances Christy
Venkatesan Aranapakam Mudumbai
American Cyanamid Company
Torys Llp
Wyeth Holdings Corporation
LandOfFree
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