C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 215/54 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/63 (2006.01) A61K 31/66 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) C07F 9/547 (2006.01)
Patent
CA 2303449
This invention provides, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases and TNF-.alpha. converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor-.alpha. converting enzyme) of formula (B) wherein (B) is (1), (2), or (3); P and Q are (4) or (5), provided that when P is (4), Q is (5), and vice versa; T, U, W, and X are each, independently, carbon or nitrogen, provided that when T or U is carbon, either may be optionally substituted with R1; Y is carbon, nitrogen, oxygen or sulfur, provided that at least one of T, U, W, X, and Y is not carbon, and further provided that no more than 2 of T, U, W, and X are nitrogen; (6) is a phenyl ring or is a heteroaryl ring of ring 5-6 atoms which may contain 0-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, in addition to any heteroatoms defined by W or X; wherein the phenyl or heteroaryl ring may be optionally mono-, di-, or tri- substituted with R1; Z is a phenyl, naphthyl, heteroaryl, or heteroaryl fused to phenyl, wherein the heteroaryl moiety contains of 5-6 ring atoms and 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; wherein the phenyl, naphthyl, heteroaryl, or phenyl fused heteroaryl moieties may be optionally mono-, di-, or tri-substituted with R1; R1 is hydrogen, halogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, cyclocalkyl of 3-6 carbon atoms, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, perfluoroalkyl of 1-4 carbon atoms, -CONR2R3, -S(O)xR2-OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -COOR2, - CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NR2CONR2R3, - NR2C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, - SO2NHCONR2R3, or Z; V is a saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring of 5-7 ring atoms having 1-3 heteroatoms selected from N, O, or S, which may be optionally mono-, or di-substituted with R2; R2 and R3 are each, independently, hydrogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms; perfluoroalkyl of 1-4 carbon atoms, Z or V; R4 is alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms; perfluoroalkyl of 1-4 carbon atoms, Z or V; R5 is hydrogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, Z, or V; n = 1-6; x = 0-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
L'invention concerne des inhibiteurs de métalloprotéinases matricielles non peptidiques à faible masse moléculaire et l'enzyme de conversion TNF-.alpha. (TACE, enzyme de conversion du facteur-.alpha. de nécrose tumorale) représenté par la formule générale: (B), dans laquelle (B) se représente par les formules (1), (2), ou (3); P et Q sont représentés par les formules (4) ou (5), à condition que lorsque P est (4), Q soit (5), et vice versa; T, U, W et X sont chacun indépendamment carbone ou azote, à condition que lorsque T ou U est carbone, l'un ou l'autre puisse être éventuellement substitué par R?1¿; Y est carbone, azote, oxygène ou soufre, à condition que l'un au moins d'entre T, U, W, X et Y ne soit pas carbone, et que pas plus de deux des T, U, W et X ne soient azote; (6) est noyau phényle ou noyau hétéroaryle à 5-6 atomes, qui peut contenir 0-2 hétéroatomes azote, oxygène ou soufre, outre tout hétéroatome défini par W ou X; dans lequel le noyau phényle ou hétéroaryle peut être éventuellement mono-, di- ou trisubstitué par R?1¿; Z est phényle, naphtyle, hétéroaryle, ou hétéroaryle fusionné au phényle, fraction hétéroaryle contenant des noyaux à 5-6 atomes et 1-3 hétéroatomes azote, oxygène ou soufre; les fractions phényle, naphtyle, hétéroaryle, ou phényle fusionné à hétéroaryle peuvent être éventuellement mono-, di- ou trisubstituées par R?1¿; R?1¿ est hydrogène, halogène, alkyle à 1-8 atomes de carbone, alcényle à 2-6 atomes de carbone, alkynyle à 2-6 atomes de carbone, cycloalkyle à 3-6 atomes de carbone, -(CH¿2?)¿n?Z, -OR?2¿, -CN, -COR?2¿, perfluoroalkyle à 1-4 atomes de carbone, -CONR?2¿R?3¿, -S(O)¿X?R?2¿, -OPO(OR?2¿)OR?3¿, -PO(OR?2¿)R?3¿, -OC(O)NR?2¿R?3¿, -COOR?2¿, -CONR?2¿R?3¿, -SO¿3?H, -NR?2¿R?3¿, -NR?2¿COR?3¿, -NR?2¿COOR?3¿, -SO¿2?NR?2¿R?3¿, -NO¿2?, -N(R?2¿)SO¿2?R?3¿, -NR?2¿CONR?2¿R?3¿, -NR?2¿C(=NR?3¿)NR?2¿R?3¿, -SO¿2?NHCOR?4¿, -CONHSO¿2?R?4¿, -tétrazol-5-yl, -SO¿2?NHCN, -SO¿2?NHCONR?2¿R?3¿, ou Z; V est un noyau hétérocycloalkyle à 5-7 atomes saturé ou partiellement non saturé présentant 1-3 hétéroatomes N, O, ou S, qui peut être éventuellement mono- ou disubstitué par R?2¿; R?2¿ et R?3¿ sont chacun indépendamment hydrogène, alkyle à 1-8 atomes de carbone, alcényle à 2-6 atomes de carbone, alkynyle à 2-6 atomes de carbone, cycloalkyle à 3-6 atomes de carbone; perfluoroalkyle à 1-4 atomes de carbone, Z ou V; R?4¿ est alkyle à 1-8 atomes de carbone, alcényle à 2-6 atomes de carbone, alkynyle à 2-6 atomes de carbone, cycloalkyle à 3-6 atomes de carbone; perfluoroalkyle à 1-4 atomes de carbone, Z ou V; R?5¿ est hydrogène, alkyle à 1-8 atomes de carbone, alcényle à 2-6 atomes de carbone, alkynyle à 2-6 atomes de carbone, Z ou V; n = 1-6; x = 0-2. La présente invention concerne également des sels pharmaceutiquement acceptables desdits inhibiteurs de métalloprotéinases matricielles.
Albright Jay Donald
Du Xuemei
Gu Yansong
Levin Jeremy Ian
Zask Arie
American Cyanamid Company
Torys Llp
Wyeth Holdings Corporation
LandOfFree
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