C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 333/38 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) C07D 213/78 (2006.01) C07D 231/42 (2006.01) C07D 333/40 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01)
Patent
CA 2268897
The present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF-.alpha. converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor-.alpha. converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel diseases, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (1) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where A is defined as: a 5-6 membered heteroaryl having from 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S and optionally substituted by R1, R2 and R3; and Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are described in the specification, and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the optical isomers and diastereomers thereof.
La présente invention concerne la découverte de nouveaux inhibiteurs non peptidiques, de faible poids moléculaire, des métalloprotéinases matricielles (p.ex., gélatinases, stromélysines et collagénases) et de l'enzyme de conversion de TNF- alpha (TACE, ou enzyme de conversion du facteur alpha de nécrose des tumeurs), qui sont utilisés pour traiter des affections impliquant lesdites enzymes, telles que l'arthrite, la croissance tumorale et la propagation métastasique, l'angiogenèse, l'ulcération tissulaire, la cicatrisation anormale, la parodontopathie, la maladie des os, la protéinurie, l'anévrisme aortique, la perte cartilagineuse dégénérative à la suite d'une lésion articulaire traumatique, les troubles de démyélinisation du système nerveux, le rejet de greffes, la cachexie, l'anorexie, l'inflammation, la fièvre, la résistance insulinique, le choc septique, l'insuffisance cardiaque globale, la maladie inflammatoire du système nerveux central, la maladie intestinale inflammatoire, l'infection par le VIH, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, la vitréo rétinopathie proliférante, la rétinopathie de prématurité, l'inflammation oculaire, le kératocône, le syndrome des muqueuses sèches, la myopie, les tumeurs oculaires et l'angiogenèse / la néovascularisation oculaires. Les acides ortho-sulfaminiques aryl-hydroxamiques inhibiteurs de TACE et des métalloprotéinases matricielles, décrits dans la présente invention, répondent à la formule (1) dans laquelle la fraction acide hydroxamique et la fraction sulfonamido sont liés à des carbones adjacents sur le groupe A, A étant défini comme suit: un hétéroaryle à 5-6 éléments qui possède de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés de façon indépendante parmi N, O et S et substitués en option par R<1>, R<2> et R<3>; et Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> et R<9> étant définis dans le descriptif. L'invention se rapporte également à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à leurs isomères et diastéréomères optiques.
Levin Jeremy Ian
Nelson Frances Christy
American Cyanamid Company
Ridout & Maybee Llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1772431