A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/453 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
Patent
CA 2360668
Smooth muscle cell (SMC) proliferation is a critical component of neointimal formation in many animal models of vascular injury, and in many human lesions as well. Cell cycle inhibition by gene transfer techniques can block SMC proliferation and lesion formation in many animal models, although these methods are not yet applicable to the treatment of human disease. Flavopiridol is a recently identified, potent, orally available cyclin- dependent kinase inhibitor. Given the role of smooth muscle cell (SMC) proliferation in vascular disease, we tested the effects of flavopiridol, a recently identified cylin-dependent kinase inhibitor, on SMC growth in vitro and in vivo. Flavopiridol (75 nmol/L) potently blocked SMC proliferation, an effect that was associated with downregulation of cyclin-dependent kinase activity and cell cycle-related gene expression. We examined the effects of flavopiridol on SMC proliferation in vivo in the rat carotid injury model. Flavopiridol (5 mg/kg) decreased neointimal size by 35% and 39% at 7 and 14 days, respectively, after balloon injury. Flavopiridol may be a potential therapeutic tool in the treatment of SMC-rich vascular lesions. 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cell proliferation at low dosage levels.
La prolifération des cellules de muscles lisses est un élément critique de la formation néointimale dans de nombreux modèles animaux de lésions vasculaires, et également dans de nombreuses lésions humaines. L'inhibition du cycle cellulaire par des techniques de transfert de gènes peut bloquer la prolifération desdites cellules bien que la méthode ne soit pas encore applicable au traitement des maladies de l'homme. Or le Flavopiridol a récemment été identifié comme puissant inhibiteur utilisable par voie orale de la kinase dépendant de la cycline. Compte tenu du rôle de la prolifération des cellules de muscles lisses dans les maladies vasculaires, nous avons testé in vitro et in vivo les effets du Flavopiridol, inhibiteur récemment identifié de la kinase dépendant de la cycline, sur la croissance desdites cellules, et il en est résulté que le Flavopiridol (75 nmol/L) en bloque fortement la prolifération, cet effet étant associé à une baisse de l'activité de la kinase dépendant de la cycline et à l'expression génique associée au cycle cellulaire. Nous avons examiné in vivo les effets du Flavopiridol sur la prolifération desdites cellules dans un modèle de lésion à la carotide du rat: le Flavopiridol (5 mg/kg) réduit la taille néointimale de 35 % et 39 % à respectivement 7 et 14 jours après une lésion par ballonnet. Le Flavopiridol peut donc s'avérer un outil thérapeutique puissant pour le traitement des lésions vasculaires riches en cellules de muscles lisses. Les dérivés du 4-H-1-benzopyran-4-one inhibent la prolifération de ces cellules à de faibles dosages.
Dumont Jennifer A.
Patterson Winston Campbell
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Bereskin & Parr Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Board Of Regents The University Of Texas System
LandOfFree
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