Thrombin inhibitors

Details Thrombin inhibitors Thrombin inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 5/08 (2006.01) A61K 31/41 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07K 5/062 (2006.01) C07K 5/078 (2006.01)

Patent

CA 2235586

The invention relates to non-slow-binding thrombin inhibitors of the formula: A-B-C-Lys-D wherein A is H, 2-hydroxy-3-cyclohexyl-propionyl-, R1, R1-O-CO-, R1-CO-, R1-SO2-, -(CHR2)nCOOR3, or an N-protecting group, wherein R1 is selected from -(1-6C)alkylene-COOH, (1-12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl and (8-16C)aralkenyl, the aryl group of which may be substituted with (1-6C)alkyl, (2-12C)alkoxy, hydroxy, or halogen; R2 is H or has the same meaning as R1, R3 is selected from H, (1-12C)alkyl, (2- 12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl and (8-16C)aralkenyl, the aryl group of which may be substituted with (1-6C)alkyl, (2-12C)alkoxy, hydroxy or halogen; n is an integer of 1 to 3; B is a bond, L-Asp or an ester derivative thereof, Leu, norLeu, -N(benzyl)-CH2-CO-, -N(2-indane)-CH2-CO-, D-1-Piq, D-3- Piq, D-Tiq, Atc or a D-amino acid having a hydrophobic aromatic side chain; C is Azt, Pro, Pec, norLeu(cyclo)Gly, an amino acid of one of the formulae -N[(3- 8C)cycloalkyl]-CH2-CO- or -N(benzyl)-CH2-CO-, D is selected from COOH, tetrazole, oxazole, thiazole and benzothiazole, or A and C have the aforesaid meanings, B is D-(3-8C)cycloalkylalanine, and D is tetrazole, oxazole, thiazole or benzothiazole; or a prodrug thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; with the exception of the compound Me-D-Phe-Pro-Lys- COOH. The compounds can be used as antithrombotic agents.

L'invention concerne des inhibiteurs de la thrombine, à fixation non lente et répondant à la formule A-B-C-Lys-D dans laquelle A représente H, 2-hydroxy-3-cyclohexyl-propionyle-, R¿1?, R¿1?-O-CO-, R¿1?-CO-, R¿1?-SO¿2?-, -(CHR¿2?)¿n?COOR¿3?, ou un groupe N-protecteur, dans lesquels R¿1? est choisi parmi -alkylène C¿1-6?-COOH, alkyle C¿1-12?, alcényle C¿2-12?, aryle C¿6-14?, aralkyle C¿7-15? et aralcényle C¿8-16?, dont le groupe aryle peut être substitué par alkyle C¿1-6?, alcoxy C¿2-12?, hydroxy ou halogène, R¿2? représente H ou possède la même notation que R¿1?, R¿3? est choisi parmi H, alkyle C¿1-12?, alcényle C¿2-12?, acyle C¿6-14?, aralkyle C¿7-15? et aralcényle C¿8-16?, dont le groupe aryle peut être substitué par alkyle C¿1-6?, alcoxy C¿2-12?, hydroxy ou halogène, n étant un nombre entier compris entre 1 et 3, B représente une liaison, L-Asp ou un dérivé ester de celui-ci, Leu, norLeu, -N(benzyl)-CH¿2?-CO-, -N(2-indane)-CH¿2?-CO-, D-1-Piq, D-3-Piq, D-Tiq, ATC ou un acide aminé D possédant une chaîne latérale aromatique hydrophobe, C représente Azt, Pro, Pec, norLeu(cyclo)Gly, un acide aminé répondant à l'une des formules -N(cycloalkyle C¿3-8?)-CH¿2?-CO- ou -N(benzyle)-CH¿2?-CO-, D est choisi parmi COOH, tétrazole, oxazole, thiazole et benzothiazole, ou bien A et C possèdent les notations ci-dessus, B représente D-cycloalkylalanine C¿3-8?, et D représente tétrazole, oxazole, thiazole ou benzothiazole. L'invention concerne également un promédicament de ces composés, ou un sel de ceux-ci, acceptable sur le plan pharmacologique, à l'exception du composé Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH. On peut utiliser ces composés en tant qu'agents antithrombotiques.

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