C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/78 (2006.01) A61K 38/39 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2410485
Thrombospondin-1 (TSP-1) is a potent inhibitor of tumor growth and angiogenesis. To elucidate the molecular mechanisms that are involved in the inhibition of tumor growth by the type 1 repeats (TSRs), recombinant versions of these motifs have been produced and have been assayed for their ability to inhibit the growth of experimental B16F10 and Lewis lung carcinomas. Recombinant proteins that contain all three TSRs (3TSR) or the second TSR with (TSR2+RFK) or without (TSR2) the transforming growth factor beta (TGF.beta.) activating sequence (RFK) have been expressed in <i>Drosophila</i> S2 cells. A recombinant protein containing all three type 1 repeats of TSP-2 and a recombinant protein containing the second TSR with the RFK sequence altered to QFK have also been produced. The data indicate that the TSRs inhibit tumor growth by inhibition of angiogenesis and regulation of tumor cell growth and apoptosis. The regulation of tumor cell growth and apoptosis is RFK-dependent while the inhibition of angiogenesis is not. The invention relates to polypeptides based on the amino acid sequence of human TSP-1 type 1 repeats. The polypeptides, variants, fragments and mutants thereof can be made by recombinant methods or can be made by chemical synthesis. The polypeptides can be formulated into pharmaceutical compositions and used in methods of therapy to reduce tumor growth.
L'invention concerne la thrombospondine-1 (TSP-1) qui est un puissant inhibiteur de croissance tumorale et d'angiogénèse. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans l'inhibition de la croissance tumorale par des séquences répétées de type 1 (TSR). Des versions de recombinaison de ces motifs ont été produites et ont été analysées quant à leur capacité d'inhiber la croissance de B16F10 expérimentales et de carcinomes pulmonaires de Lewis. Des protéines de recombinaison qui contiennent les trois TSR (3TSR) ou la seconde TSR avec (TSR2+RFK) ou sans (TSR2) la séquence d'activation (RFK) du facteur de transformation bêta (TGF.beta.), ont été exprimées dans des cellules S2 de Drosophiles. Une protéine de recombinaison contenant les trois séquences de répétition de type 1 de TSP-2 et une protéine de recombinaison contenant la seconde TSR, avec modification de la séquence RFK en QFK, ont également été produites. Les données indiquent que les TSR inhibent la croissance tumorale par inhibition de l'angiogénèse et la régulation de la croissance de cellules tumorales et de l'apoptose. La régulation de la croissance de cellules tumorales et de l'apoptose dépendent de la RFK contrairement à l'inhibition de l'angiogénèse. L'invention concerne des polypeptides basés sur la séquence d'acides aminés de séquences répétées humaines de type 1 de TSP-1. Les polypeptides, les variants, les fragments et les mutants de ces derniers peuvent être produits selon des procédés de recombinaison ou peuvent être produits par synthèse chimique. Les polypeptides peuvent être formulés en compositions pharmaceutiques et utilisés dans des méthodes de traitement visant à réduire la croissance tumorale.
Beth Israel Deaconess Medical Center
Borden Ladner Gervais Llp
LandOfFree
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