A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/33 (2006.01) A61K 31/485 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
Patent
CA 2336902
A topical opioid paradigm was developed to determine analgesic peripheral effects of morphine. Topical morphine as well as peptides such as [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]enkephalin (DAMGO) produced a potent, dose- dependent analgesia using the radiant heat tailflick assay. The topical drugs potentiated systemic agents, similar to the previously established synergy between peripheral and central sites of action. Local tolerance was rapidly produced by repeated daily topical exposure to morphine. Topical morphine tolerance was effectively blocked by the N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptors antagonist MK801 and ketamine given either systemically or topically. NMDA receptor antagonists reversed pre-existing morphine tolerance. The activity of topical NMDA antagonists to block local morphine tolerance suggests that peripheral NMDA receptors mediate topical morphine tolerance. Morphine was cross tolerant to [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]enkephalin (DAMGO), but not to morphine-6,8-glucuronide, implying different mechanisms of action. These observations have great importance in the design and use of opioids clinically. Topical pharmaceutical compositions comprising an analgesic that functions through an opiate receptor and an NMDA receptor antagonist for producing analgesia without inducing tolerance are described.
On a développé un paradigme opioïde topique permettant de déterminer les effets périphériques analgésiques de la morphine. La morphine topique ainsi que des peptides tels que [D-Ala2-MePhe4,Gly(ol)5]enképhaline (DAMGO) ont produit une analgésie efficace dose-dépendante au moyen d'un test "tailflick" à chaleur radiante. Les médicaments topiques ont potentialisés des agents sytémiques, d'une manière similaire à la synergie établie antérieurement entre les sites d'action centraux et périphériques. Une tolérance locale à la morphine a été rapidement produite par une exposition topique à la morphine répétée quotidiennement. La tolérance à la morphine topique a été bloquée efficacement par l'antagoniste MK801 des récepteurs de N-méthyle-D-aspartate (NMDA) et une kétamine donnée soit par voie générale soit localement. Les antagonistes du récepteur du NMDA ont inversés la tolérance à la morphine préexistante. L'activité des antagonistes topiques du NMDA, permettant de bloquer la tolérance à la morphine, montre que les récepteurs périphériques du NMDA sont des médiateurs de la tolérance locale à la morphine. La morphine présente une tolérance croisée avec la [D-Ala2-MePhe4,Gly(ol)5]enképhaline (DAMGO), mais pas avec la morphine-6 beta -glucuronide, ce qui implique des mécanismes d'action différents. Ces observations sont de grande importance dans la conception et l'utilisation clinique des opioides. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques topiques comprenant un analgésique qui agit par l'intermédiaire d'un récepteur opiacé et un antagoniste du récepteur du NMDA permettant de produire un analgésique sans induire une tolérance.
Kolesnikov Yuri
Pasternak Gavril W.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Smart & Biggar
LandOfFree
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