C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) C07K 1/22 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 14/725 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C12N 5/18 (2006.01) C12N 9/22 (2006.01) C12N 15/55 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) G01N 33/577 (2006.01)
Patent
CA 2189740
A transgenic animal model for arthritis is disclosed. The arthritic condition results from genetic (or immunologic) manipulations that result in the T cell receptor (TCR) repertoire of the animal being substantially limited relative to the TCR repertoire of a wildtype control animal. The TCR repertoire of the arthritic animal, albeit limited, is functionally viable. In a preferred embodiment, the invention relates to transgenic arthritic mice wherein arthrids results from (1) a transgenic allele which encodes and expresses TCR .alpha. and .beta. subunits that combine in T lymphocytes of the transgenic animal to form a TCR that recognizes an antigen comprising one or more epitopes of an oligopeptide derived from amino acids 41-61 of bovine pancreatic ribonuclease and/or (2) polypeptide arthritogenic self antigens derived from endogenous proteins. The transgenic arthritic mice of the invention provides an animal model which faithfully mimics rheumatoid arthritis and by which human arthritogenic and therapeutic anti-arthritic compositions are evaluated. Also provided herein are therapeutic oligopeptides derived from the variable regions of the TCRs of the transgenes of the invention and/or from the amino acid sequence of proteins comprising endogenous polypeptide arthritogenic antigens.
L'invention concerne un modèle animal transgénique servant à développer des symptômes d'arthrite. L'état arthritique provient de manipulations génétiques (ou immunologiques) permettant d'obtenir une limitation sensible du répertoire des récepteurs de lymphocytes T (TCR) de l'animal par rapport au répertoire de TCR d'un animal de référence de type sauvage. Le répertoire de TCR de l'animal arthritique, bien que limité, est fonctionnellement viable. Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne des souris arthritiques transgéniques, chez lesquelles l'arthrite est provoquée par (1) un allèle transgénique codant et exprimant les sous-unités .alpha. et .beta. de TCR se combinant dans les lymphocytes T de l'animal transgénique, afin de constituer un TCR qui reconnait un antigène composé d'un ou de plusieurs épitopes d'un oligopeptide dérivé des acides aminés 41-61 de ribonucléase pancréatique bovine et/ou (2) par des auto-antigènes arthritogènes de polypeptides dérivés de protéines endogènes. Les souris arthritiques transgéniques permettent d'obtenir un modèle animal imitant fidèlement la polyarthrite rhumatoïde et grâce auquel on peut évaluer des compositions thérapeutiques anti-arthrite et arthritogènes dhez l'homme. L'invention concerne également des oligopeptides thérapeutiques dérivés de régions variables des TCRs des transgènes désignés par l'invention et/ou de la séquence d'acides aminés de protéines comprenant des antigènes arthritogènes de polypeptides endogènes.
Benoist Christophe O.
Kouskoff Valerie
Mathis Diane J.
Centre National de La Recherche Scientifique
E.r. Squibb & Sons Inc.
Institut National de La Sante Et de La Recherche Medicale (inser
Mbm Intellectual Property Law Llp
Universite Louis Pasteur Strasbourg 1
LandOfFree
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