C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/113 (2010.01) A61K 31/712 (2006.01) A61P 21/00 (2006.01)
Patent
CA 2758189
Provided are tricyclo-DNA (tc-DNA) AON and methods employing tc-DNA AON for modifying splicing events that occur during pre-mRNA processing. Tricyclo-DNA (tc-DNA) AON are described that may be used to facilitate exon skipping or to mask intronic silencer sequences and/or terminal stem-loop sequences during pre-mRNA processing and to target RNase-me-diated destruction of processed mRNA. Tc-DNA AON described herein may be used in methods for the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy by skipping a mutated exon 23 or exon 51 within a dystrophin gene to restore functionality of a dystrophin protein; in methods for the treatment of Spinal Muscular Atrophy by masking an intronic silencing sequence and/or a terminal stem-loop sequence within an SMN2 gene to yield modified functional SMN2 protein, including an amino acid sequence encoded by exon 7, which is capable of at least partially complementing a non- functional SMN1 protein; and in methods for the treatment of Steinert's Myotonic Dystrophy by targeting the destruction of a mutated DMl mRNA comprising 3 '-terminal CUG repeats.
La présente invention concerne des oligonucléotides antisens (AON) tricyclo-ADN (tc-ADN) et des procédés utilisant les AON tc-ADN pour modifier les évènements d'épissage qui se produisent au cours du prétraitement de l'ARNm. L'invention concerne des AON tricyclo-ADN (tc-ADN) qui peuvent être utilisés pour faciliter le saut d'exon ou pour masquer les séquences introniques inhibitrices et/ou les séquences tiges-boucles terminales au cours du prétraitement de l'ARNm et pour cibler la destruction médiée par RNase de l'ARNm traité. Les AON Tc-ADN décrits ici peuvent être utilisés dans des méthodes de traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne par saut de l'exon 23 muté ou de l'exon 51 muté au sein du gène de la dystrophine pour restaurer la fonctionnalité de la protéine dystrophine ; dans des méthodes de traitement de l'amyotrophie spinale par masquage d'une séquence intronique inhibitrice et/ou d'une séquence tige-boucle terminale au sein du gène SMN2 pour donner une protéine SMN2 fonctionnelle modifiée, comprenant une séquence d'acides aminés codée par l'exon 7, qui peut au moins partiellement compléter une protéine SMNl non fonctionnelle ; et dans des méthodes de traitement de la dystrophie myotonique de Steinert par ciblage de la destruction d'un ARNm muté de DM1 comprenant des répétitions CUG 3' terminal.
Furling Denis
Garcia Luis
Leumann Christian
Schuemperli Daniel
Voit Thomas
Association Institut de Myologie
Centre National de La Recherche Scientifique
Robic
Universitaet Bern
Universite Pierre Et Marie Curie
LandOfFree
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