C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/57 (2006.01) C07K 16/40 (2006.01) C12N 1/21 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01)
Patent
CA 2332346
The protein Usurpin, an endogenous mammalian regulator of the process of apoptotic cell suicide, is provided. Provided are three Usurpin proteins having an amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ.ID.NO.:4, SEQ.ID.NO.:5, and SEQ.ID.NO.:6 that arise from alternative splicing of the Usurpin gene. The full-length Usurpin polypeptide (Usurpin- .alpha.) has features in common with pro-caspase-8 and -10, including tandem "death effector domains" (DEDs) on the N-terminus and a large subunit/small subunit caspase-like domain, but it lacks key residues that are necessary for caspase proteolytic activity. However, Usurpin heterodimerizes with pro- caspase-8 and precludes pro-caspase-8 recruitment by the FADD/MORT1 adapter protein, thus blocking an important interaction in the CD95 (Fas/APO-1) apoptotic process. Therefore, Usurpin is useful as a modulator of the sensitivity of cells to CD95 (Fas/APO-1)-mediated apoptosis. Accordingly, the present invention also provides methods of modulating apoptosis by introducing Usurpin polypeptides into cells. Also provided are various purified nucleotide sequences encoding Usurpin. Also provided are methods of identifying inhibitors of the interaction between Usurpin and pro-caspase-8. Such inhibitors will be useful in controlling the interaction between Usurpin and pro-caspase-8, thus modulating apoptosis.
L'invention concerne la protéine "usurpine", constituant un régulateur mammifère endogène du processus de mort cellulaire par apoptose, et elle concerne notamment trois protéines usurpine possédant une séquence d'acides aminés, choisie dans le groupe constitué par: SEQ.ID.NO.:4, SEQ.ID.NO.:5, et SEQ.ID.NO.:6, et que l'on obtient à partir d'un épissage alternatif du gène de l'usurpine. Le polypeptide complet de l'usurpine (usurpine-.alpha.) possède des caractéristiques en commun avec la pro-caspase-8 et la pro-caspase-10, notamment les "domaines effecteurs de la mort" en tandem sur l'extrémité N-terminale, ainsi qu'un domaine du type caspase à grandes/petites sous-unités, mais il est dépourvu de restes clés, nécessaires à l'activité protéolytique de la caspase. Cependant, l'usurpine s'hétérodimérise avec la pro-caspase-8 et empêche le recrutement de la pro-caspase-8 par la protéine adaptatrice FADD/MORT1, bloquant ainsi une interaction importante dans le processus d'apoptose de CD95 (Fas/APO-1). Ainsi, l'usurpine est utile en tant que modulateur de la sensibilité de cellules à l'apoptose induite par CD95 (Fas/APO-1). En conséquence, la présente invention concerne également des procédés de modulation de l'apoptose par introduction des polypeptides "usurpine" dans des cellules, de même que plusieurs séquences nucléotidiques purifiées, codant l'usurpine, ainsi que des procédés d'identification d'inhibiteurs de l'interaction entre l'usurpine et la pro-caspase-8, de tels inhibiteurs étant utiles dans la régulation de cette interaction, de sorte qu'ils modulent ainsi l'apoptose.
Nicholson Donald W.
Rasper Dita M.
Roy Sophie
Xanthoudakis Steve
Merck Frosst Canada & Co.
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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