Variant integrin polypeptides and uses thereof

Details Variant integrin polypeptides and uses thereof Variant integrin polypeptides and uses thereof

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/12 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01)

Patent

CA 2485568

Polypeptides comprising all or part of a variant integrin .alpha. subunit A domain and its flanking region are described. In solution or in membrane- associated form, the A domain polypeptides of the invention exists predominantly in a high affinity conformation. In the polypeptides of the invention, referred to as variant integrin polypeptides, a crucial isoleucine or glutamic acid residue is altered. For example, the glutamic acid can be either deleted or replaced with different amino acids residue, e.g., glutamine, aspartic acid, or alanine. The variant integrin polypeptides of the invention selectively impair binding or activation-dependent ligands, but not independent ligands. They are useful in screening assays for the identification of molecules that enhance binding of variant polypeptides with impaired binding. In addition, they are useful in distinguishing between activation-dependent ligands and activation-independent ligands. They are also useful for generating antibodies, e.g., monoclonal antibodies, which bind to the impaired form of an integrin. Some such antibodies recognize an epitope that is either not present or not accessible on an integrin that is in the high affinity conformation. The variant integrin polypeptides of the invention can be derived from any integrin .alpha. subunit that could be used therapeutically.

L'invention porte sur des polypeptides dits "variants d'intégrine", incluant tout ou partie du domaine A de la sous-unité A d'un variant d'intégrine, et de leurs régions flanquantes. En solution ou en forme associée à une membrane, lesdits polypeptides du domaine A, qui existent surtout dans une conformation à forte affinité, présentent une altération cruciale d'une isoleucine ou d'un résidu de l'acide glutamique; par exemple l'acide glutamique peut être soit supprimé, soit remplacé par un résidu différent d'acides nucléiques tel que la glutamine, l'acide aspartique ou l'alanine. Lesdits polypeptides, qui altèrent sélectivement les ligands dépendant de la fixation ou de l'activation, mais pas les ligands indépendants, peuvent servir dans des essais de criblage pour l'identification de molécules renforçant la fixation de variants de polypeptides à liaisons altérées. Ils peuvent de plus servir à créer des anticorps, par exemple des anticorps monoclonaux qui se fixent aux formes altérées de l'intégrine, certains de ces anticorps reconnaissent un épitope non présent. Ils peuvent également distinguer entre les liants dépendant ou non dépendant de l'activation, et servir à créer des anticorps par exemple monoclonaux se fixant à une forme altérée de l'intégrine et identifient un épitope de l'intégrine, soit absent, soit non accessible dans une intégrine en conformation de forte affinité, ils peuvent en outre dériver de toute sous-unité A d'intégrine à utilisation thérapeutique.

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