C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 401/06 (2006.01) A61K 49/10 (2006.01) C07B 59/00 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)
Patent
CA 2665494
The present invention incorporates weakly basic substituents (pKa about 8 or greater) such as pyrrolidine, piperidine, piperazine and azapane moieties in halogenated 2-nitromidazoles as a major improvement over prior art for the non-invasive detection of cellular hypoxia in normal and malignant tissues. The invention features the use of [18F] positron emission tomography, [19F] magnetic resonance spectroscopy, and [19F] magnetic resonance imaging. Improvements over prior art compounds are six-fold. 1) Salts of weakly basic reagents are highly water-soluble which facilitates administration. 2) Unreacted reagents are rapidly cleared from systemic circulation thereby decreasing background noise. 3) Reagents with weakly basic substituents are concentrated in tissue ~ 3 fold above plasma levels thereby increasing binding intensity and enhancing signal detection. 4) Conjugate bases of weakly basic reagents have intermediate octanol-water partition coefficients that facilitate their penetration into all tissues including brain. 5) Cellular adducts of reagents containing weakly basic substituents are more stable than reagents of prior art. 6) Reagents with weakly basic substituents are effective for the detection of transient hypoxia in solid tissue.
L'invention concerne des substituants faiblement basiques (pKa d'environ 8 ou plus) comme des fragments de pyrrolidine, de pipéridine, de pipérazine et d'azapane dans des 2-nitroimidazoles halogénés comme amélioration principale par rapport à la technique antérieure de détection non invasive d'une hypoxie cellulaire dans des tissus normaux et malins. La présente invention est caractérisée par l'utilisation d'une tomographie par émission de positrons [18F], spectroscopie par résonance magnétique [19F], et imagerie par résonance magnétique [19F]. Les améliorations par rapport à des composés de la technique antérieure sont au nombre de 6. 1) Des sels de réactifs faiblement basiques sont très hydrosolubles, ce qui facilite l'administration. 2) Des réactifs n'ayant pas réagi sont rapidement purifiés d'une circulation systémique, diminuant ainsi un bruit d'arrière-plan. 3) Des réactifs avec des substituants faiblement basiques sont concentrés dans le tissu environ 3 fois au-dessus des niveaux de plasma, augmentant ainsi l'intensité de liaison et améliorant la détection de signal. 4) Des bases conjuguées de réactifs faiblement basiques ont des coefficients de séparation octanol-eau intermédiaires qui facilitent leur pénétration dans tous les tissus, y compris le cerveau. 5) Les adduits cellulaires de réactifs contenant des substituants faiblement basiques sont plus stables que des réactifs de la technique antérieure. 6) Les réactifs incluant des substituants faiblement basiques sont efficaces pour détecter une hypoxie transitoire dans un tissu solide.
Ji Xiaoshen
Lee David Y-W
Raleigh James A.
Gowling Lafleur Henderson Llp
Natural Pharmacia International Inc.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1898336