C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 49/697 (2006.01) C07B 57/00 (2006.01) C07C 45/46 (2006.01) C07C 45/54 (2006.01) C07C 51/09 (2006.01) C07C 51/367 (2006.01) C07C 57/58 (2006.01) C07C 67/31 (2006.01) C07C 69/65 (2006.01) C07C 69/732 (2006.01) C07C 209/24 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) C07C 303/28 (2006.01) C07C 309/63 (2006.01) C07D 307/58 (2006.01) C07F 7/18 (2006.01) C07C 309/66 (2006.01)
Patent
CA 2124454
A novel multi-step process for preparing the (4S-enantiomer of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone in a highly-optically pure form is disclosed. The process involves (1) first esterifying 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-ketobutanoic acid with isopropylene or isobutylene to form the corresponding isopropyl or tert.-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-ketobutanoate; (2) then reducing the ketobutanoic acid ester obtained in the first step with an asymmetric carbonyl reducing agent to form the corresponding chiral isopropyl or tert.-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-(4R)-hydroxybutanoate; (3) then sulfonylating the (4R)-hydroxy- butanoic acid ester with methanesulfonyl, benzenesulfonyl or p-toluenesulfonyl chloride or bromide in the presence of a standard base to yield the corresponding isopropyl or tert.-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-(4R)-sulfonyloxybutanoate; (4) next subjecting the 4-sulfonyloxybutanoic acid ester obtained in the third step to a copper-coupling reaction with dilithium diphenyl(cyano)cuprate of the formula .PHI.2Cu(CN)Li2 to effect a stereochemical displacement of the organic (4R)-sulfonyloxy group of the (4R)-sul- fonyloxybutanoic acid ester by the phenyl group of the dilithium diphenylcuprate reagent and so selectively form the corresponding isopropyl or tert.-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-(4R)-phenylbutanoate, and (5) thereafter cyclizing the stereospecific (4R)-phenylated n-butanoic acid ester in the presence of a protic or Lewis acid catalyst to finally yield the desired (4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone compound in a highly-optically pure form. The latter compound, which is a novel (4S)-enantiomer per se, has utility as an intermediate that ultimately leads to pure cis-(1S)(4S)N- methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine (sertraline), which is a known antidepressant agent. The aforementioned isopropyl and tert.-butyl esters of 4-(3,4-dichlorophenyl)-(4R)-hydroxybutanoic acid, as well as their corresponding (4R)-methanesulfonyl, (4R)-benzenesulfonyl and (4R)-p-toluenesulfonyl derivatives, are also novel compounds, as are the aforementioned isopropyl and tert.-butyl esters of 4-(3,4-dichlorophenyl)-(4R)-phenylbutanoic acid as well as the aforesaid acid per se. These novel chiral compounds are all useful as key intermediates in the overall process of the present invention.
st présenté un nouveau procédé d'obtention en plusieurs étapes du (4S)-énantiomère du 4-(3,4-dichlorophényl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone sous une forme optiquement très pure. Ce procédé comprend (1) l'estérification de l'acide 4-(3,4-dichlorophényl)-4-cétobutyrique par l'isopropylène ou l'isobutylène de manière à former l'isopropyl ou le butyl tertiaire 4-(3,4-dichlorophényl)-4-cétobutanoate; (2) suivie de la réduction de l'ester de l'acide cétobutyrique obtenu au cours de la première étape par un agent réducteur carbonylé asymétrique pour former l'isopropyl ou le butyl tertiaire 4-(3,4-dichlorophényl)-(4R)-hydroxybutanoate chiral correspondant; (3) suivie de la sulfonylation de l'ester de l'acide (4R)-hydroxy-butyrique par le chlorure ou le bromure de méthanesulfonyle, de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle en présence d'une base standard pour produire l'isopropyl ou le butyl tertiaire 4-(3,4-dichlorophényl)-(4R)-sulfonyloxybutanoate; (4) ensuite, l'ester de l'acide sulfonyloxybutyrique obtenu à la troisième étape est soumis à un couplage cuivrique avec le diphényl(cyano)cuprate de dilithium de la formule .PHI.2Cu(CN)Li2 pour effectuer un déplacement stéréochimique du groupement (4R)-sulfonyloxy organique de l'ester de l'acide (4R)-sulfonyloxybutyrique au moyen du groupement phényle du réactif diphénylcuprate de dilithium et former sélectivement l'isopropyl ou le butyl tertiaire 4-(3,4-dichlorophényl)-(4R)-phénylbutanoate; (5) l'étape suivante est une cyclisation de l'ester de l'acide n-butyrique (4R)-phénylé stéréospécifique en présence d'un catalyseur protique ou du type acide de Lewis pour enfin produire le composé cherché (4S)-4-(3,4-dichlorophényl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone dans une forme optiquement très pure. Ce dernier composé, qui est un nouvel (4S)-énantiomère en soi, est utile comme composé intermédiaire conduisant à la forme pure de la cis-(1S)(4S)N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalèneamine (sertraline), un agent antidépresseur reconnu. Les esters susmentionnés d'isopropyle et de butyle tertiaire et de l'acide 4-(3,4-dichlorophényl)-(4R)-hydroxybutyrique, ainsi que leurs dérivés (4R)-méthanesulfonyle, (4R)-benzènesulfonyle et (4R)-p-toluènesulfonyle, sont également de nouveaux composés, comme le sont les esters d'isopropyle et de butyle tertiaire et de l'acide 4-(3,4-dichlorophényl)-(4R)-phénylbutyrique, ainsi que l'acide susmentionné en soi. Ces nouveaux composés chiraux sont tous utiles à titre d'intermédiaires essentiels dans le procédé visé par la présente invention.
Pfizer Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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