C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/63 (2006.01) A61K 39/21 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 14/725 (2006.01) C07K 16/30 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2343156
A fusion receptor composition which is effective to promote a cellular immune response to prostate-specific membrane antigen (PSMA) in vivo when the fusion receptors is expressed by T lymphocytes has the structure: PSMA-scFv: connector: cytoplasmic domain. The PSMA-scFv in this structure is a single chain antibody cloned from the V region genes of a hybridoma specific for PSMA. The connector region is provided to give a spacing between the OSMA-scFv and the cytoplasmic domain, such that both can retain substantial function. A suitable connector is the CD8 hinge, although other connectors of greater or lesser length might be used. The cytoplasmic domain is included to direct the function of the fusion receptor. One exemplary cytoplasmic domain which can be used in the fusion receptor of the invention is a T cell receptor -chain cytoplasmic domain. An expression vector encoding the fusion receptor is transduced into primary T lymphocytes obtained from an individual to be treated. The transduced lymphocytes are returned to the patient where cells expressing the fusion receptor secrete interleukin 2 and proliferate in response to PSMA-positive cells. The resulting cytotoxic lymphocytes specifically lyse cells expressing PSMA and thus can be used to target PSMA- positive tumor cells and neovasculature.
Une composition de récepteur de fusion efficace pour stimuler une réponse cellulaire immunitaire à l'antigène prostatique spécifique membranaire (PSMA) in vivo lorsque le récepteur de fusion est exprimé par les lymphocytes T présente la structure: PSMA-scFv: connecteur: domaine cytoplasmique. Le PSMA-scFv dans cette structure est un anticorps monocaténaire cloné à partir des gènes de régions V d'un hybridome spécifique à PSMA. La région de connecteur est prévue pour former un espace entre le PSMA-scFv et le domaine cytoplasmique, de manière que l'un et l'autre puissent conserver une fonction substantielle. Un connecteur approprié est la charnière CD8, bien que d'autres connecteurs d'une longueur supérieure ou inférieure puissent être utilisés. Le domaine cytoplasmique est inclus pour diriger la fonction du récepteur de fusion. Un domaine cytoplasmique cité à titre d'exemple pouvant être utilisé dans le récepteur de fusion de l'invention est le domaine cytoplasmique à chaîne ? du récepteur des lymphocytes T. Un vecteur d'expression codant le récepteur de fusion est transduit dans des lymphocytes T primaires prélevés sur un individu à traiter. Les lymphocytes transduits sont retournés au patient chez qui les cellules exprimant le récepteur de fusion sécrètent de l'interleukine 2 et prolifèrent en réponse aux cellules réagissant positivement à PSMA. Les lymphocytes cytotoxiques obtenus lysent spécifiquement des cellules exprimant PSMA et peuvent ainsi être utilisés pour cibler des cellules tumorales réagissant positivement au PSMA et le système néovasculaire.
Bander Neil H.
Gong Michael
Sadelain Michel
Cassan Maclean
Cornell Research Foundation Inc.
Sloan-Kettering Institute For Cancer Research
LandOfFree
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