C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01) C07H 21/04 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01) C12P 21/06 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01)
Patent
CA 2580662
The present invention relates to the mechanism of ARF-mediated cell growth suppression. ARF-BP1 is identified as a novel ubiquitin ligase, and a major component of ARF-containing nuclear complexes in human cells. The present invention discloses a novel mechanism of ARF-mediated p53 activation and that ARF-BP1 is a critical mediator of both p53-independent and p53-dependent tumor suppression functions of ARF. Inactivation of ARF-BP1 in normal cells stabilizes p53 and induces p53-dependent apoptosis. Inactivation of ARF-BP1, but not Mdm2, in p53-wildtype cells promotes cell growth inhibition in a manner reminiscent of ARF induction. ARF-BP1 directly binds and ubiquitinates p53 and inactivation of endogenous ARF-BP1 is crucial for ARF-mediated p53 stabilization in Mdm2-null cells. ARF-BP1 is advantageous over Mdm2 as a target for suppressing tumor cell growth regardless of p53 status.
La présente invention concerne le mécanisme de suppression de croissance cellulaire médiée par ARF. ARF-BP1 est identifié comme nouvelle ubiquitine ligase, et un composant principal de complexes nucléaires à ARF des cellules humaines. La présente invention concerne un nouveau mécanisme d'activation de p53 médiée par ARF, ARF-BP1 étant un médiateur critique des fonctions de suppression tumorale dépendant de p53 et indépendant de p53 de l'ARF. La désactivation de ARF-BP1 dans des cellules normales stabilise p53 et induit l'apoptose dépendant de p53. La désactivation de ARF-BP1, mais pas de Mdm2, dans des cellules de type sauvage p53 favorise l'inhibition de la croissance cellulaire d'une manière rappelant l'induction par ARF. ARF-BP1 se fixe directement à p53 et permet l'ubiquitination de celui-ci, la désactivation de l'ARF-BP1 endogène étant cruciale pour la stabilisation de p53 médiée par ARF dans les cellules nulles Mdm2. ARF-BP1 est avantageux par rapport à Mdm2 comme cible de suppression de la croissance cellulaire tumorale indépendamment de l'état de p53.
Gowling Lafleur Henderson Llp
The Trustees Of Columbia University In The City Of New York
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1505396