C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/54 (2006.01) A61K 38/20 (2006.01) C40B 30/04 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) C12N 15/24 (2006.01)
Patent
CA 2177838
It is known that the ligands of the group of cytokincs similar to Interleukin 6 (IL-6), that is Oncostatin M (OSM), Leukemia Inhibitory Factor (LIF), Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) and Interleukin 11 (IL-11) , induce the formation of a receptor complex of which the membrane molecule gp 130 is a part. The present invention refers to a methodology for selecting superagonists, antagonists and superantagonists of human interleukin-6 comprising the following operations: - comparing the amino acid sequence of bovine granulocyte colony stimulating factor (bG-CSF) with the sequence of said hormone; and - on the basis of the above comparison, formulating a three dimensional model of said hormone, which allows the identification of residues that form the site of interaction with the specific receptor (Site 1) and those that constitute the site of interaction with gp 130 (Site 2) respectively. The invention allows the identification of these sites in human interleukin-6 and the isolation of variants having, with respect to the wild type hormone, a greater affinity for the specific receptor (superagonists and superantagonists) or affinity for gp 130 reduced or abolished (antagonists and superantagonists). The figure shows a scheme illustrating the methodology applied to identify site 1 and site 2 in the case of human interleukin-6. The invention also describes the obtaining of specific superagonists and superantagonists of interleukin-6 and the use of superantagonists as low dose inhibitors of the growth of human myeloma cells dependent on wild type interleukin-6. (Figure 1)
Il est reconnu que les ligands du groupe des cytokines similaires à l'Interleukine 6 (IL-6), c'est-à-dire l'oncostatine M (OSM), le facteur d'inhibition de la leucémie (LIF), le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et l'Interleukine 11 (IL-11), induisent la formation d'un complexe de récepteurs dont la molécule membranaire gp 130 fait partie. L'invention concerne une méthodologie de sélection de superagonistes, d'antagonistes et de superantagonistes de l'interleukine-6 humaine, qui consiste à comparer la séquence d'acides aminés du facteur stimulant les colonies de granulocytes humains (bG-CSF) avec la séquence de ladite hormone; et sur la base de la comparaison mentionnée ci-dessus, à formuler un modèle tridimensionnel de ladite hormone, permettant d'identifier respectivement les résidus formant le site d'interaction avec le récepteur spécifique (Site 1) et ceux formant le site d'interaction avec gp 130 (Site 13). La méthodologie selon l'invention permet l'identification de ces sites dans l'interleukine-6 humaine et l'isolation de variantes présentant, par rapport à l'hormone de type sauvage, une plus grande affinité pour le récepteur spécifique (superagonistes et superantagonistes) ou une affinité pour gp 130 réduite ou supprimée (antagonistes et superantagonistes). La figure représente un schéma illustrant la méthodologie utilisée pour identifier le site 1 et le site 2 dans le cas de l'interleukine-6 humaine. L'invention porte également sur l'obtention de superagonistes et superantagonistes spécifiques de l'interleukine-6 et sur l'utilisation des superagonistes en tant qu'inhibiteurs à faible dose des cellules de myélomes humains dépendant de l'interleukine-6 de type sauvage.
Ciliberto Gennaro
Lahm Armin
Savino Rocco
Toniatti Carlo
Fetherstonhaugh & Co.
Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.a.
LandOfFree
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