Hypolipidemic and antioxidant morpholine derivatives

Details Hypolipidemic and antioxidant morpholine derivatives Hypolipidemic and antioxidant morpholine derivatives

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 498/04 (2006.01) A61K 31/5375 (2006.01) A61K 31/538 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) C07D 265/00 (2006.01) C07D 265/32 (2006.01) C07D 265/36 (2006.01) C07D 295/04 (2006.01)

Patent

CA 2359476

The present invention relates to the synthesis and the evaluation of the antioxidant, hypocholesterolemic and hypolipidemic activity of substituted morpholine derivatives of formula (I) in which R1=CH2CH3, R2=CH3, R3, R4=H, R5=C6H5 (compound 1) or R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3, R4=H, R5=C6H5 (compound 2) or R1=H, R2- R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (compound 3) or R1=CH2CH2CH3, R2-R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (compound 4) or R1=CH2CH2CH2ONO2, R2- R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (compound 5) or R1=H, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (compound 6) or R1=CH2CH2CH3, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (compound 7) or R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (compound 8) or R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3, R4=H, R5=H (compound 9) or R1=H, R2=p-NO2-C6H4-CH2CH2, R3, R4=H, R5=C6H5 (compound 10). The 2- hydroxy- morpholine derivatives 3, 6 and 10 are synthesised by the reaction of the appropriate aminoalcohol (22 mmol) and the 2-bromo-4-phenylacetophenone or the 2-bromoacetophenone (10 mmol) in ether and acetone for 15 hours at room temperature. The 2-alkoxy derivatives 1, 4 and 7 are synthesised by the reaction of the respective 2-hydroxy derivative with the appropriate alcohol, in acid medium and reflux. Compounds 2, 5, 8 and 9 are synthesised by the reaction of the respective 2-hydroxy derivative with the 3- bromopropanol in acidic medium and reflux. The 2-(3-bromopropoxy) derivatives then reacted with silver nitrate in acetonitrile and reflux. The compounds of formula (I) decrease significantly total cholesterol, triglyceride and LDL-cholesterol levels in plasma. The compounds of formula (I) possess potent antioxidant activity. The compounds of formula (I) with the above properties could be useful to the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia and atheromatosis.

L'invention concerne la synthèse et l'évaluation de l'activité hypocholestérolémique et hypolipidémique antioxydante des dérivés de morpholine substitués, représentés par la formule (I). Dans cette formule, R1=CH2CH3, R2=CH3, R3, R4=H, R5=C6H5 (composé 1) ou R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3, R4=H, R5=C6H5 (composé 2) ou R1=H, R2-R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (composé 3) ou R1=CH2CH2CH3, R2-R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (composé 4) ou R1=CH2CH2CH2ONO2, R2-R3=(CH2)4, R4=H, R5=C6H5 (composé 5) ou R1=H, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (composé 6) ou R1=CH2CH2CH3, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (composé 7) ou R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3-R4=(CH2)4, R5=C6H5 (composé 8) ou R1=CH2CH2CH2ONO2, R2=CH3, R3, R4=H, R5=H (composé 9) ou R1=H, R2=p-NO2-C6H4-CH2CH2, R3, R4=H, R5=C6H5 (composé 10). On effectue la synthèse des dérivés 2-hydroxy- morphine 3, 6 et 10 par réaction de l'aminoalcool (22 mmol) et du 2-bromo-4-phénylacétophénone ou du 2-bromoacétophénone (10mmol) appropriés avec de l'éther et de l'acétone, pendant 15 heures à la température ambiante. On effectue la synthèse des dérivés 2-alcoxy 1, 4 et 7 par réaction du dérivé 2-hydroxy avec l'alcool approprié dans un reflux et un milieu acides. On effectue la synthèse des composés 2, 5, 8 et 9 par réaction du dérivé respectif 2-hydroxy avec le 3-bromopropanol dans un reflux et un milieu acides. Les dérivés 2-(3-bromopropoxy) réagissent ensuite avec le nitrate d'argent dans un reflux et un acétonitrile. Les composés représentés par la formule (I) réduisent, de manière significative, les taux de cholestérol total, de triglycérides et de cholestérol LDL dans le plasma. Lesdits composés possèdent une activité antioxydante efficace. Les composés représentés par la formule (I), possédant les propriétés décrites ci-dessus, sont utiles pour traiter l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'athéromatose.

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