C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 209/34 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01)
Patent
CA 2425771
The present invention describes calcium sensitive and selective maxi-K potassium channel opener/activator compounds that function to open maxi-K channels under conditions of high intracellular calcium concentrations, and which do not significantly affect the opening of maxi-K channel proteins under conditions of low or physiologically normal intracellular calcium concentrations. Methods of assaying for and using such compounds are also provided. According to the invention, whole cell voltage patch-clamp studies newly demonstrated that the ability of opener compounds, e.g., fluoro- oxindoles and chloro-oxindoles, to open maxi-K channels was sensitive to the intracellular ca2+ concentration ([Ca2+])i, i.e. more channels opened at more negative potentials. Particular fluoro-oxindole and chloro-oxindole compounds produced significant increases in whole-cell maxi-K potassium channel-mediated outward currently only in cells having higher [Ca2+]i, compared with effects in lower [Ca2+]i. Such compounds provide Ca2+-sensitive and selective openers of maxi-K channels which show maximum effectiveness under conditions of increased [Ca2+]i and, as such, provide treatments for diseases and disorders in which cells undergo, or are subject to, traumatic stress due to high internal calcium levels, such as stroke.
L'invention concerne des composés activateurs/ouvreurs sélectifs de canaux potassiques maxi-K, sensibles au calcium, qui permettent l'ouverture de canaux maxi-K dans des conditions de concentrations élevées de calcium intracellulaire, et qui n'affectent pas de manière importante l'ouverture de protéines de canaux maxi-K dans des conditions de concentrations de calcium intracellulaire faible ou physiologiquement normale. Elle concerne aussi des procédés de réalisation de tests pour de tels composés ainsi que des procédés d'utilisation de ces composés. Selon l'invention, des études de tension par patch-clamp sur cellule entière ont récemment démontré que la capacité des composés ouvreurs, par exemple, des fluoro-oxindoles et des chloro-oxindoles, à ouvrir des canaux maxi-K était sensible à la concentration intracellulaire de Ca?2+¿ ([Ca?2+¿])¿i?, c'est à dire, que plus les potentiels étaient négatifs et plus de canaux s'ouvraient. Des composés particuliers fluoro-oxindole et chloro-oxindole produisent des augmentations importantes des courants extérieurs à médiation de canaux potassique maxi-K de cellule entière seulement dans des cellules possédant une concentration [Ca?2+¿]¿i? plus élevée, en comparaison des effets dans des cellules à concentration [Ca?2+¿]¿i? plus faible. De tels composés constituent des ouvreurs de canaux maxi-K sélectifs et sensibles au Ca?2+¿ montrant une efficacité maximale dans des conditions de [Ca?2+¿]¿i? augmentée, et en tant que tels, permettent de traiter des maladies et des troubles dans lesquels des cellules subissent ou sont soumises à un stress traumatique dû à des taux de calcium interne élevés, tels qu'ils se produisent lors d'accident cérébrovasculaire.
Boissard Christopher G.
Gribkoff Valentin K.
Hewawasam Piyasena
Post-Munson Debra J.
Yeola Sarita W.
Bristol-Myers Squibb Company
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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