C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) C12N 5/12 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01)
Patent
CA 2412183
This invention relates to a gene encoding RTVP that has been shown to be up- regulated by p53 using differential display-PCR and subsequently by co- transfection studies. RTVP-1 mRNA is abundant in normal mouse and human prostatic epithelial cells and primary tumors, but is significantly down regulated in metastatic mouse and human prostate cancer. In prostate cancer cells overexpression of the mouse RTVP-1 gene (mRTVP-1) induced apoptosis that was accompanied by increased caspase 8,9 and 3 activities. MRTVP-1-stimulated apoptosis was also associated with increased levels of bax, bad and activated BID; reduced levels of bcl-2 and bcl-XL; and cytosolic cytochrome c accumulation. Adenoviral-vector-mediated mRTVP-1 expression lead to potent growth suppression and antimetastatic activities in an orthotopic mouse model of prostate cancer in vivo. These therapeutic activities were associated with anti-angiogenic effects and importantly a local and systemic immune response. Accordingly, p53 was linked with suppression of metastasis through its induction of mRTVP-1, which can concurrently induce apoptosis, suppress agiogenesis and stimulate an antitumor immune response. Thus, the invention includes compositions and methods, based on RTVP nucleic acid, polypeptides, and antibodies, for use in the treatment, prevention and detection of neoplastic disease and, specifically, metastatic prostatic neoplasia.
La présente invention concerne un gène codant la RTVP dont on a démontré qu'elle a été régulée en hausse par la p53 au moyen d'une démonstration de PCR différentielle et par la suite par des études sur la co-transfection. L'ARNm de la RTVP-1 se trouve en abondance dans une souris normale et dans les cellules épithéliales prostatiques humaines et dans des tumeurs primaires, mais se trouve nettement régulé en baisse dans la souris métastatique et dans le cancer prostatique humaine. Dans les cellules du cancer prostatique la surexpression du gène de la RTVP-1 (RTVPm-1) a entraîné l'apoptose qui était accompagnée par des activités de caspase 8.9 et 3 accrues. L'apoptose stimulée par la RTVPm-1 a également été associée à des niveaux accrus bax, bad et activé et a entraîné l'activation de BID; des niveaux réduits de bcl-2 et de bcl-X¿L ?; et une accumulation de cytochrome c cytosolique. L'expression de la RTVP-1 par l'intermédiaire de vecteur adénoviral conduit à une suppression de croissance efficace et à des activités anti-métastatiques dans un modèle de souris orthotopique du cancer prostatique in vivo. Ces activités thérapeutiques ont été associées aux effets anti-angiogéniques et de manière importante une réponse immunitaire locale et systémique. Par conséquent, la p53 a été liée à la suppression de métastase par son induction du RTVPm-1, qui peut simultanément induire l'apoptose, supprimer l'angiogenèse et stimuler une réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi, l'invention comprend des compositions et des procédés, à base de l'acide nucléique de la RTVP, des polypeptides, et des anticorps, utiles dans le traitement, la prévention et la détection de maladies néoplastiques et, notamment, la néoplasie prostatique métastatique.
Ren Chengzhen
Thompson Timothy C.
Baylor College Of Medicine
Mbm Intellectual Property Law Llp
LandOfFree
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