A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/155 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61K 31/215 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/5375 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
Patent
CA 2607598
A method of post-stroke treatment at delayed timepoints with sigma receptor agonists. Sigma receptors are promising targets for neuroprotection following ischemia. One of the key components in the demise of neurons following ischemic injury is the disruption of intracellular calcium homeostasis. The sigma receptor agonist, DTG, was shown to depress [Ca2+]i elevations observed in response to ischemia induced by sodium azide and glucose deprivation. Two sigma receptor antagonists, metaphit and BD- 1047, were shown to blunt the ability of DTG to inhibit ischemia-evoked increases in [Ca2+]i. DTG inhibition of ischemia-induced increases in [Ca2+]i was mimicked by the sigma- 1 receptor- selective agonists, carbetapentane, (+)-pentazocine and PRE-084, but not by the sigma-2 selective agonist, ibogaine, showing that activation of sigma- 1 receptors is responsible for the effects. Activation of sigma receptors can ameliorate [Ca2+]i dysregulation associated with ischemia in cortical neurons, providing neuroprotective properties. The effects of 1,3-di-o-tolyguanidine (DTG), a high affinity sigma receptor agonist, as a potential treatment for decreasing infarct area at delayed time points was further examined in rats. DTG treatment significantly reduced infarct area in both cortical/striatal and cortical/hippocampal regions by >80%, relative to control rats. These findings were confirmed by immunohistochemical experiments using the neuronal marker, mouse anti-neuronal nuclei monoclonal antibody (NeuN), which showed that application of DTG significantly increased the number of viable neurons in these regions. Furthermore, DTG blocked the inflammatory response evoked by MCAO, as indicated by decreases in the number of reactive astrocytes and activated microglia/macrophages detected by immunostaining for glial fibrillary acidic protein (GFAP) and binding of isolectin IB4, respectively. Thus, the sigma receptor-selective agonist, DTG, can enhance neuronal survival when administered 24 hr after an ischemic stroke. In addition, the efficacy of sigma receptors for stroke treatment at delayed time points is likely the result of combined neuroprotective and anti-inflammatory properties of these receptors.
L'invention concerne une méthode de traitement tardif post-accident vasculaire cérébral, par administration d'agonistes du récepteur sigma. Les récepteurs sigma sont des cibles prometteuses pour la neuroprotection à la suite d'une ischémie. L'une des composantes clé de la défaillance des neurones suivant une lésion ischémique est l'interruption de l'homéostasie calcique intracellulaire. Il a été démontré que la DGT, un agoniste du récepteur sigma, permet de réduire les élévations de [Ca2+]i observées en réponse à l'ischémie induite par le manque d'azide de sodium et de glucose. Il a en outre été démontré que deux antagonistes du récepteur sigma, métaphit et BD- 1047, atténuent la capacité de la DTG d'inhiber les accroissements de [Ca2+]i provoquéspar l'ischémie. Cette inhibition par la DTG des accroissements [Ca2+]i provoqués par l'ischémie, a été reproduite par les agonistes sélectifs du récepteur sigma-1, carbetapentane, (+)-pentazocine et PRE-084, mais pas par l'ibogaïne, un agoniste sélectif du récepteur sigma-2, montrant ainsi que l'activation des récepteurs sigma-1 est responsable des effets inhibiteurs. L'activation des récepteurs sigma permet d'améliorer les troubles de la régulation du [Ca2+]i associés à l'ischémie dans les neurones du cortex, offrant ainsi des propriété neuroprotectrices. Les effets de la 1,3-di-o-tolyguanidine (DTG), un agoniste à haute affinité du récepteur sigma, en tant que traitement potentiel pour réduire la zone d'infarctus à des moments tardifs après l'accident, ont été étudiés de manière plus approfondie chez les rats. Chez ces derniers, le traitement à la DTG a entraîné une réduction importante la zone d'infarctus, à la fois dans la région corticale/striatale et dans la région corticale/hypocampale: >80 % par comparaison aux rats témoins. Ces conclusions ont été confirmées par des expériences immunohistochimiques au cours desquelles le marqueur neuronal NeuN (anticorps monoclonal anti-neuronal ) de souris a été utilisé, et qui ont montré que l'application de la DTG augmentait de manière importante le nombre de neurones viables dans ces régions. De plus, la DTG a bloqué la réponse inflammatoire provoquée par MCAO, ainsi que l'indiquait une diminutions du nombre d'astrocytes réactifs et de cellules microgliales/macrophagiques activés détectés par immunomarquage de la protéine glio-fibrillaire acide (GFAP), et liaison de l'isolectine IB4 respectivement. Il en découle que l'agoniste sélectif du récepteur sigma DTG peut améliorer la survie neuronale lorsqu'il est administré 24 heures après un accident ischémique cérébral. En outre, l'efficacité des récepteurs sigma pour le traitement de l'accident ischémique à des moments tardifs résulte selon toute probabilité des propriétés neuroprotectrices et anti-inflammatoires combinées de ces récepteurs.
Cuevas Javier
Pennypacker Keith R.
Finlayson & Singlehurst
University Of South Florida
LandOfFree
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