C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 19/00 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) C07K 14/52 (2006.01) C07K 14/56 (2006.01) C07K 16/00 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C12N 9/12 (2006.01)
Patent
CA 2720748
The present invention concerns methods and compositions for forming cytokine- antibody complexes using dock-and-lock technology. In preferred embodiments, the cytokine-MAb DNL complex comprises an IgG antibody attached to two AD (anchor domain) moieties and four cytokines, each attached to a DDD (docking and dimerization domain) moiety. The DDD moieties form dimers that bind to the AD moieties, resulting in a 2:1 ratio of DDD to AD. The cytokine-MAb complex exhibits improved pharmacokinetics, with a significantly longer serum half-life than naked cytokine or PEGylated cytokine. The cytokine--MAb complex also exhibits significantly improved in vitro and in vivo efficacy compared to cytokine alone, antibody alone, unconjugated cytokine plus antibody or cytokine-MAb DNL complexes incorporating an irrelevant antibody. Most preferably, the complex comprises an anti-CD20 IgG antibody conjugated to four IFN-.alpha.2b moieties, although other antibodies and cytokines have been used to form DNL complexes.
La présente invention porte sur des procédés et des compositions pour former des complexes cytokine-anticorps à l'aide d'une technologie d'accrochage et de verrouillage (« dock-and-lock »). Dans des modes de réalisation privilégiés, le complexe DNL cytokine-MAb comprend un anticorps IgG attaché à deux fractions AD (domaine d'ancrage) et quatre cytokines, chacune attachée à une fraction DDD (domaine d'accrochage et de dimérisation). Les fractions DDD forment des dimères qui se lient aux fractions AD, conduisant à un rapport 2:1 de DDD à AD. Le complexe cytokine-MAb présente une pharmacocinétique améliorée, avec une demi-vie dans le sérum significativement plus longue qu'une cytokine nue ou une cytokine PEGylée. Le complexe cytokine-MAb présente également une efficacité in vitro et in vivo significativement améliorée par comparaison avec une cytokine seule, un anticorps seul, une cytokine non conjuguée plus un anticorps ou des complexes DNL cytokine-MAb incorporant un anticorps non pertinent. De la façon que l'on privilégie le plus, le complexe comprend un anticorps IgG anti-CD20 conjugué à quatre fractions IFN-a2b, bien que d'autres anticorps et d'autres cytokines aient été utilisés pour former des complexes DNL.
Chang Chien-Hsing
Goldenberg David M.
Rossi Edmund A.
Ibc Pharmaceuticals Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1894798