C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/47 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Patent
CA 2553436
The present invention provides peptides corresponding to all or a portion of amino acid residues 12-26 of human p53 protein i.e. PPLSQETFSDLWKLL, which peptides are lethal to malignant or transformed cells when fused to a membrane- penetrating leader sequence. In order to reduce proteolysis of a subject peptide, one or more D-amino acids may be substituted for the corresponding L- amino acids in the p53 portion and/or the membrane-penetrating leader of a subject peptide. Further, a pseudopeptide bond or a retro-inverso pseudopeptide bond may be substituted for one or more peptide bonds in either or both of the p53 sequence or membrane-penetrating leader sequence in order to render a subject peptide less susceptible to proteolysis. In addition, both the membrane-~ penetrating leader sequence and the p53 portion of a subject peptide may comprise retro-inverso, and partially modified retro-inverso isomers. Such isomers are less susceptible to proteolysis and therefore have prolonged half-lives. The subject peptides are useful in treating neoplastic disease in an animal, preferably a human. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the subject peptides admixed with a pharmaceutical acceptable carrier. Methods of treating neoplastic disease in a patient by administering a subject peptide fused at its carboxy terminal end to a membrane-penetrating leader sequence are also provided as are methods of assessing the level of effectiveness of a subject peptide in killing malignant, transformed, or neoplastic cells in vitro.
L'invention concerne des peptides correspondant à la totalité ou à une partie de résidus d'acide aminé 12-26 de la protéine p53. Ces peptides sont létaux pour des cellules transformées et malignes, lorsqu'ils sont fusionnés à une séquence de tête de pénétration membranaire. Pour réduire la protéolyse d'un tel peptide, au moins un acide aminé D peut être substitué par des acides aminés L correspondants de la partie p53 et/ou de la tête de pénétration membranaire du peptide. En outre, une liaison pseudopepditique ou une liaison pseudopeptidique rétro/inverso peut être substituée par au moins une liaison peptidique dans la séquence p53 ou dans la séquence de tête de pénétration membranaire, ou dans les deux, de sorte à rendre le peptide susmentionné moins prédisposé à une protéolyse. En outre, à la fois la séquence de tête de pénétration membranaire et la partie p53 du peptide susmentionné peuvent comprendre des isomères rétro/inverso et des isomères rétro/inverso partiellement modifiés. De tels isomères sont moins sensibles à une protéolyse, et présentent par conséquent des demi-vies prolongées. Les peptides susmentionnés sont utiles pour traiter une maladie néoplastique chez un animal, de préférence un humain. L'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant les peptides susmentionnés mélangés à un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne des méthodes de traitement d'une maladie néoplastique chez un patient. Ces méthodes consistent à administrer un peptide susmentionné fusionné à son extrémité carboxyterminale à une séquence de tête de pénétration membranaire. L'invention concerne également des méthodes pour évaluer le niveau d'efficacité d'un peptide susmentionné pour tuer in vitro des cellules néoplastiques ou des cellules transformées ou des cellules malignes.
Mcfadden Fincham
The Research Foundation Of State University Of New York
LandOfFree
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