A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 45/06 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
Patent
CA 2748400
The present invention provides a combination which comprises (a) methotrexate and (b) a non-hepatotoxic DHODH inhibitor of formula (I): wherein: R1 is selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogen atoms, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, -CF3 and -OCF3, R2 is selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogen atoms and C1-4 alkyl groups, R3 is selected from the group consisting of -COOR5, -CONHR5, tetrazolyl, -SO2NHR5 and -CONHSO2R5 groups, wherein R5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and linear or branched C1-4 alkyl groups, R4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C1-4 alkyl group, R9 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and a phenyl group, G1 represents a group selected from N and CR6 wherein R6 is selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogen atoms, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, -CF3, -OCF3, monocyclic N-containing C5-7 heteroaryl, monocyclic N- containing C3-7 heterocyclyl groups and C6-10 aryl groups which C6-10 aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen atoms and C1-4 alkyl groups, G1 represents a group selected from N and CR6 wherein R6 is selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogen atoms, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, -CF3, -OCF3, monocyclic N-containing C5-7 heteroaryl, monocyclic N- containing C3-7 heterocyclyl groups and C6-10 aryl groups which C6-10 aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen atoms and C1-4 alkyl groups, G2 represents a group selected from: .cndot. a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C3-4 cycloalkyl group, a C1-4 alkoxy group and -NR a R b, wherein R a represents a C1-4 alkyl group and R b is selected from a group consisting of C1-4 alkyl group and C1-4alkoxy-C1-4 alkyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 6 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one oxygen atom as an additional heteroatom, .cndot. a monocyclic or bicyclic 5 to 10 membered heteroaromatic ring containing one or more nitrogen atoms which is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen atoms, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-4 cycloalkyl, C3-4 cycloalkoxy, -CF3, -OCF3, and -CONR7R8, wherein R7 and R8 are independently selected from hydrogen atom, linear or branched C1-4 alkyl groups, C3-7 cycloalkyl groups, or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a group of formula wherein n is an integer from 0 to 3, and .cndot. a phenyl group which is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen atoms, C1-4 alkyl, hydroxyl, C1-4 alkoxy, C3-4 cycloalkyl, C3-4 cycloalkoxy, cyano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl and imidazolyl groups, which oxadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl and imidazolyl groups are optionally substituted by C1-4 alkyl or C3-7 cycloalkyl groups and wherein R7 and R8 are independently selected from hydrogen atom, linear or branched C1-4 alkyl groups, C3-7 cycloalkyl groups, or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a group of formula wherein n is an integer from 0 to 3 or, when G' represents CR6, G2 together with R6 forms a non-aromatic C6-10 carbocyclic group or a C6-10 aryl group, and the pharmaceutically acceptable salts and N- oxides thereof.
La présente invention concerne une combinaison qui comprend (a) du méthotrexate et (b) un inhibiteur de DHODH non hépatotoxique de formule (I) : dans laquelle : R1 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C1-4, cycloalkyle en C3-4, -CF3 et -OCF3, R2 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C1-4, R3 est choisi dans le groupe constitué par les groupes -COOR5, -CONHR5, tétrazolyle, -SO2NHR5 et -CONHSO2R5, R5 étant choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés en C1-4, R4 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1-4, R9 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un groupe phényle, G1 représente un groupe choisi parmi N et CR6, R6 étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C1-4, cycloalkyle en C3-4, alcoxy en C1-4, -CF3, -OCF3, les groupes hétéroaryle en C5-7 monocycliques contenant N, les groupes hétérocyclyle en C3-7 monocycliques contenant N et les groupes aryle en C6-10, lesdits groupes aryle en C6-10 étant éventuellement substitués avec un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C1-4, G1 représente un groupe choisi parmi N et CR6, R6 étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C1-4, cycloalkyle en C3-4, alcoxy en C1-4, -CF3, -OCF3, les groupes hétéroaryle en C5-7 monocycliques contenant N, les groupes hétérocyclyle en C3-7 monocycliques contenant N et les groupes aryle en C6-10, lesdits groupes aryle en C6-10 étant éventuellement substitués avec un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C1-4, G2 représente un groupe choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle en C3-4, un groupe alcoxy en C1-4 et -NRaRb, Ra représentant un groupe alkyle en C1-4 et Rb étant choisi dans un groupe constitué par un groupe alkyle en C1-4 et un groupe alcoxy en C1-4-alkyle en C1-4, ou Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle hétérocyclique saturé à 6 à 8 éléments contenant éventuellement un atome d'oxygène en tant qu'hétéroatome supplémentaire, un cycle hétéroaromatique monocyclique ou bicyclique à 5 à 10 éléments contenant un ou plusieurs atomes d'azote, qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, alkyle en C1-4, alcoxy en C1-4, cycloalkyle en C3-4, cycloalcoxy en C3-4, -CF3, -OCF3 et -CONR7R8, R7 et R8 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-4 linéaires ou ramifiés, les groupes cycloalkyle en C3-7, ou R7 et R8 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe de formule dans laquelle n est un entier de 0 à 3, et un groupe phényle qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C1-4, hydroxyle, alcoxy en C1-4, cycloalkyle en C3-4, cycloalcoxy en C3-4, cyano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolyle, triazolyle, pyrazolyle et imidazolyle, lesdits groupes oxadiazolyle, triazolyle, pyrazolyle et imidazolyle étant éventuellement substitués par des groupes alkyle en C1-4 ou cycloalkyle en C3-7 et R7 et R8 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-4 linéaires ou ramifiés, les groupes cycloalkyle en C3-7, ou R7 et R8 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe de formule dans laquelle n est un entier de 0 à 3, ou, lorsque G' représente CR6, G2 forme avec R6 un groupe carbocyclique en C5-10 non aromatique ou un groupe aryle en C6-10, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et N-oxydes.
Godessart Marina Nuria
Pizcueta Lalanza Maria Pilar
Almirall S.a.
Blake Cassels & Graydon Llp
LandOfFree
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